Monthly Archives: June 2011

Venous disease

Οι φλεβικές ασθένειες προκαλούνται όταν η κυκλοφορία του αίματος στις φλέβες είναι ανεπαρκής.  Αυτό θα συμβεί είτε γιατί οι φλέβες δεν επιτρέπουν ικανοποιητική ροή λόγω στένωσης, δυσπλασίας ή άλλου εμποδίου, είτε γιατί επιτρέπουν παλινδρόμηση.

Στα πλαίσια του CCSVI, για παράδειγμα, έχει δειχθεί πως είναι χειρότερη για το ενδοθήλιο μία φλέβα ικανής διατομής αλλά που επιτρέπει παλινδρόμηση (π.χ. λόγω προβλήματος στις βαλβίδες), από μία φλέβα φυσικά μικρής διατομής που κατεβάζει μεν αργά το αίμα αλλά δεν παλινδρομεί.  Και οι δύο καταστάσεις, ωστόσο, συνεισφέρουν στην φλεβική ανεπάρκεια.

Το πρώτο πράγμα που συμβαίνει όταν υπάρχει ανεπάρκεια σε φλέβα είναι να χαλαρώνει αυτή η φλέβα, και αυτό γιατί οι φλέβες, σε αντίθεση με τις αρτηρίες, δεν έχουν μυϊκό τόνο.  Η χαλάρωση, από μόνη της, επιτρέπει ακόμη περισσότερη διαταραχή στη ροή, συνεπώς ακόμη σφοδρότερη ανεπάρκεια.  Οι φλεβικές ασθένειες, αρχής γενομένης αυτών των κάτω άκρων,  είναι όλες progressive – της σκλήρυνσης συμπεριλαμβανομένης.

Η αυξανόμενη φλεβική πίεση χαλαρώνει τους δεσμούς του ενδοθηλίου ώστε να μπορούν να εξέλθουν αυτού συστατικά του αίματος – ερυθρά κύτταρα, σίδηρος, κύτταρα ανοσοποιητικού.

Το CCSVI είναι μία τέτοια φλεβική ασθένεια.  Η θεραπεία του δεν είναι θεραπεία της σκλήρυνσης, αν σκλήρυνση είναι το νευρολογικό-φλεγμονώδες αποτύπωμα στο κεντρικό νευρικό σύστημα.  Η θεραπεία του CCSVI συνιστά, πιθανόν, παύση της αιτίας που επιτρέπει την καταστροφή του ενδοθηλίου και τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού.  Για τα δύο τελευταία, άλλωστε, εργασία του 1995 είχε καταλήξει πως τα κύτταρα του ενδοθηλίου στους ασθενείς με σκλήρυνση επιδεικνύουν ανωμαλίες ακόμη και εκτός φλεγμονών-υποτροπών.

Perivascular collagen deposits, degenerative changes in pericytes and astrocytic swelling were also indicators of an increase in blood-brain barrier permeability. Taken together with previous data from experimental autoimmune encephalomyelitis, the present findings in chronic silent multiple sclerosis lesions suggest that central nervous system endothelial cells show persistent abnormalities of the blood-brain barrier, even in the absence of active inflammation.

Evidence of persistent BBB abnormalities

Με λίγα λόγια, καθώς η Νευρολογία θεωρεί πως η ανωμαλία στα κύτταρα του ενδοθηλίου (ρήξη αιματεγκεφαλικού φραγμού) συμβαίνει πάντα προ της αυτοάνοσης επίθεσης,  η παραπάνω έρευνα είδε πως πάσχουν σοβαρά τα κύτταρα του ενδοθηλίου, ακόμη και όταν δεν υπάρχει ενεργή φλεγμονή.

Και μάλιστα πάσχουν persistently.

Επειδή η γλώσσα είναι ο μεγαλύτερος φασίστας, που έλεγε και ο Roland Barthes, το απολυταρχικό νόημα εδώ είναι πως η παθολογία του ενδοθηλίου είναι μόνιμη, επίμονη, διαρκής, επαναλαμβανόμενη, υπερώριμη, ανθεκτική και μη διαλείπουσα.

Όσα συνώνυμα και αν αναζητήσουμε, το CCSVI τα χωράει.

Ετερογένεια/Ομοιογένεια εστιών

Στην πιάτσα της MS κυκλοφορεί πολύ η ιδέα πως “η σκλήρυνση είναι σαν το δαχτυλικό αποτύπωμα”.  Από τη μία ο πολυπαραγοντικός της χαρακτήρας (αυτοάνοσος, ιογενής, περιβαλλοντικός), από την άλλη οι διαφορετικοί τύποι σκλήρυνσης (υποτροπιάζοντες, προοδευτικοί κλπ.), ταυτόχρονα με ένα σωρό φάρμακα που άλλους τους πιάνουν, άλλους ίσα που τους άγγιξαν, όλα αυτά κάνουν τον ιατρό-ασθενή-κάθε εμπλεκόμενο να πιστεύει δικαιολογημένα πως αυτή η ασθένεια έχει πολλά πρόσωπα.

Θέλοντας να βρει κάποια βάση σε αυτή την ιδέα της ετερογένειας στη νόσο, η National Multiple Sclerosis Society χρηματοδότησε ένα μεγάλο πρότζεκτ για τη μελέτη των εστιών, με την ελπίδα να αποδειχθεί πως όντως υπάρχουν διαφορετικές εστίες σε κάθε ασθενή, άρα και διαφορετική MS.  Υπεύθυνη του προγράμματος ήταν η Claudia Lucchinetti της Mayo Cinic.

Στη δεκαετή διάρκεια της έρευνας δείγματα αυτοψίας και βιοψίας συνηγορούσαν στην ύπαρξη τεσσάρων διαφορετικών τύπων εστιών, όπου κάθε ασθενής επιδεικνύει μόνο τον έναν από τους τέσσερις αυτούς τύπους.

This study demonstrates a pronounced heterogeneity in the immunopathological profiles of lesions between different MS patients. Although most cases share in common the T-cell– and macrophage dominated inflammatory reaction, lesions segregated into those with close similarities to autoimmune encephalomyelitis (patterns I and II) and those with signs of oligodendrocyte dystrophy (patterns III and IV).

Heterogeneity of multiple sclerosis lesions

Για παράδειγμα, οι τύποι εστιών Ι και ΙΙ είναι πλησιέστεροι στις εστίες της εγκεφαλομυελίτιδας, με εντονότερη την παρουσία των Τ κυττάρων, ενώ οι III και IV εμφανίζουν βλάβη στα ολιγοδενδροοκύτταρα που ομοιάζει βλάβες ιογενούς ή τοξικής προέλευσης.

Τα αποτελέσματα αυτά χαιρετίσθηκαν με ενθουσιασμό, καθώς δικαιολογούσαν, πιθανόν, γιατί κάποιους ασθενείς τους πιάνει το τάδε φάρμακο και όχι το άλλο, και έδωσαν βάση στην ελπίδα πως στο μέλλον οι θεραπείες θα είναι εξατομικευμένες, ανάλογα με τον τύπο εστίας που επιδεικνύει ο ασθενής.

Ωστόσο, τα εντυπωσιακά αυτά αποτελέσματα δε μπόρεσε να τα αναπαράγει άλλη ερευνητική ομάδα (Breij et al, Raine et al etc.).  Αντίθετα, οι Prineas and Barnett υποστήριξαν πως αυτοί οι τέσσερις τύποι εστιών δείχνουν απλά την εξέλιξη της εστιακής παθολογίας, πριν καταλήξουν όλοι σε έναν τύπο.  Και δεν είναι μόνο ότι καταλήγουν όλες οι εστίες σε έναν τύπο, αλλά ξεκινούν και από το ίδιο γεγονός: το δίδυμο των Prineas και Barnett ήταν αυτό που μίλησε για θάνατο των ολιγοδενδροκυττάρων προ της μυελίνης και της ανοσολογικής αντίδρασης.

Με τούτα και με εκείνα, οι ίδιοι οι Νευρολόγοι άρχισαν να αντιδρούν στην ιδέα της ετερογένειας και να πιστεύουν πως όλα θα είναι πιο απλά αν βρεθεί ένα νέο μοντέλο, που θα εξηγεί την ασθένεια ως μία, και όχι ως πολλές.  Και αυτό γιατί η φυσική πορεία της MS στον χρόνο τείνει να είναι ίδια για όλους.

While we need to be receptive to new observations, and the multiple disease model of MS has had the virtue of generating further experimentation and discussion, application of Ockham’s razor would exhort us to opt for a simpler, single disease model for MS until there is better evidence requiring us to abandon this hypothesis.

MS: is it one disease?

Έτσι, αγαπητοί μου, περάσαμε στην εποχή του CCSVI, όπου, ναι, η ασθένεια έχει την ίδια αφετηρία σε όλους, κι ας δείχνει, συχνά πυκνά, διαφορετικό “αποτύπωμα δακτυλίου” – δακτύλιος, ή ring-like stenosis, είναι η συνηθέστερη στένωση που εντοπίζεται στις σφαγίτιδες, και αυτό γιατί ομοιάζει με δαχτυλίδι που σφίγγει τη φλέβα.

High pressure baloons for CCSVI

Ευχαριστώ την aliki για την υπόδειξη της παρακάτω ιστοσελίδας.

High pressure baloons for CCSVI

Ολλανδικής προέλευσης ιατρικές πληροφορίες για τη Χρόνια Εγκεφαλονωτιαία Φλεβική Ανεπάρκεια, η αποκατάσταση της οποίας απαιτεί μπαλόνι με υψηλές πιέσεις, σύμφωνα με τη γνώμη του υπογράφοντος ιατρού:

We know that restrictions in veins are hard to stretch open. It is essential to use a balloon that is large enough compared to the patient’s veins. Also, the balloon has to be inflated for long enough to give the tissue enough time to stretch open. Moreover, you must be able to apply enough pressure to the balloon to allow sufficient force to be developed to break the fibres that are causing the narrowing or deformation.

The average diameter of the jugular vein is 12 to 14 mm. The pressure needed to force open a restriction in a vessel can easily reach 10 to 14 atmospheres. These are very high pressures, for which it is essential to have a balloon that retains its own diameter and does not burst at these pressures.

In practice, during the inflation of a well-chosen balloon, you see that it inflates first in front of and behind the deficit. By well-chosen, I mean its diameter compared to the vessel. A dent remains in the balloon at the position of the narrowing or stenosis. Then the pressure in the balloon is increased until this dent disappears (usually 12 to 14 atmospheres, and sometimes more). Next you look at the pressure meter you used to inflate the balloon, and you usually see some pressure drop happening as a few more fibres part. Then you apply a little more pressure back to that where the balloon became fully open. Finally you maintain this for a minute or two until the situation is stable without pressure drop.

Με μέση διάμετρο σφαγίτιδας τα 12-14 χιλιοστά, χρειάζεται πίεση 10 έως 14 ατμόσφαιρες ώστε να διαρραγούν οι δεσμοί της στένωσης.  Αντίστοιχα, το μπαλόνι που θα επιλεγεί θα πρέπει να είναι τέτοιου μεγέθους ώστε να αντέχει υψηλές πιέσεις αλλά και να σέβεται το φυσικό μέγεθος της σφαγίτιδας.  Και φυσικά η πίεση που θα ασκηθεί στη στένωση δε μπορεί να είναι στιγμιαία, αλλά διαρκείας και επαναλαμβανόμενη.

Με αυτές τις λεπτομέρειες υπόψη του, ο γιατρός θεωρεί τα μικρά μπαλόνια απλά εναλλακτικές λύσεις σε περίπτωση που ένα μεγάλο μπαλόνι δε μπορεί να χρησιμοποιηθεί (π.χ. αγγείο μικρής διατομής).  Αν επιλεγεί το σωστό μπαλόνι και ξεκινήσει η διαδικασία της αγγειοπλαστικής, πρώτα τεντώνει η περιοχή πάνω από και κάτω από τη στένωση, ενώ η ίδια η στένωση μπορεί να διαγράφεται σα δαχτυλίδι ή σαν εγκοπή.  Αυτή εξαφανίζεται όταν ασκείται υψηλή πίεση στο μπαλόνι, οπότε και πέφτει και η πίεση στην περιοχή – σημάδι πως έσπασαν οι δεσμοί που επέτρεπαν τη στένωση.

Autologous Stem Cell Transplant

Υπάρχει και αυτό το όπλο στη φαρέτρα μας (δίπλα στις σφεντόνες, τα νεροπίστολα και τα paintballs).  Εντάξει, είναι για τις έσχατες περιπτώσεις, αλλά υπάρχει.

Πέρα από την πλάκα, αποτελεί την ακραία μορφή ανοσοκαταστολής, όπου απομακρύνεται εντελώς το ανοσοποιητικό ενός ασθενούς με σκλήρυνση και στη θέση του καλλιεργείται νέο, από βλαστοκύτταρα.  Και υπάρχει γιατί πολλοί ισχυρίζονται πως το πρόβλημα στη σκλήρυνση θα λυθεί μόνο εάν γίνει σφοδρότερη ανοσοκαταστολή.

Σε αυτή τη “θεραπεία”, ο ασθενής λαμβάνει χημειοθεραπεία/ακτινοβολία για να καταστραφεί τελείως το ανοσοποιητικό που έχει, και το οποίο θεωρείται υπεύθυνο για τις επιθέσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα.  Εννοείται πως όταν αυτό συμβεί, ο ασθενής παραμένει υπό αυστηρή επιτήρηση στο νοσοκομείο, καθώς δε διαθέτει καθόλου ανοσοποιητικό μέχρι να γίνει λήψη βλαστοκυττάρων από το σώμα του και ένα νέο, υγιές ανοσοποιητικό να χτισθεί.

Το νέο ανοσοποιητικό λογικά δεν έχει μνήμη των ιών, μολύνσεων ή αντιγόνων που ερέθιζαν το προηγούμενο ανοσοποιητικό και το εξωθούσαν από το Blood Brain Barrier.  Λογικά, λοιπόν, αυτή η ακραία και πολύ επιθετική ανοσοκαταστολή θα αρκούσε να σταματήσει την σκλήρυνση.

Κι όμως.

Σε 4 ασθενείς που πέθαναν μετά την εφαρμογή αυτής της “θεραπείας” (ώστε δεν πεθαίνουν μόνο από αγγειοπλαστική οι ασθενείς με σκλήρυνση;), δείγμα αυτοψίας αποκάλυψε την παντελή απουσία φλεγμονών.  Οι συγκεκριμένοι ασθενείς είχαν απώλεια νευραξόνων και εκτεταμένο εκφυλισμό, δείγμα που ενίσχυσε την ιδέα πως ακόμη και όταν δε γίνονται φλεγμονές (υποτροπές) ο εκφυλισμός συνεχίζεται.

This suggested that even though inflammation had been abolished, neurodegeneration was still proceeding in the brains of these patients, and thus that neurodegeneration was not a direct consequence, at least in the short-term,of inflammatory damage to the nervous system.

Inflammatory demyelination is not central to the pathogenesis of multiple sclerosis

Ο νευροεκφυλισμός, συνεπώς, δεν είναι αποτέλεσμα της φλεγμονής και, άρα, η καταστολή των φλεγμονών (υποτροπών) δεν έχει κανένα όφελος στον νευροεκφυλισμό.

Δείγμα αυτοψίας από άλλους 5 ασθενείς που πέθαναν μετά την συγκεκριμένη “θεραπεία” αποκάλυψε εξίσου πως ο νευροεκφυλισμός συνεχιζόταν, παρά την σφοδρή ανοσοκαταστολή και πως ακόμη και με το νέο ανοσοποιητικό από βλαστοκύτταρα η σκλήρυνση συνεχίζεται.  Γιατί;

However, we found signs of ongoing active demyelination as well as evidence for recent acute axonal damage in areas of macrophage/microglial activation. These results indicate that microglia/macrophage-mediated acute axonal damage and active demyelination may occur after autologous stem cell transplantation or the immunosuppression associated with it.

Stem cell transplantation fails to sto demyelination and degeneration

Ωστόσο υπάρχει νευρολογικός αντίλογος και εδώ: οι ασθενείς ήταν πολύ προχωρημένοι για να τους βοηθήσει η ανοσοκαταστολή.  Κάποιοι Νευρολόγοι πρότειναν πως αυτή η μέθοδος θα ήταν αποτελεσματική αν εφαρμοζόταν μόνο στην αρχή της νόσου.

Το πρόβλημα ήταν και είναι πως ορίζουμε την σκλήρυνση βάσει των φλεγμονωδών εκδηλώσεών της – βάσει δηλαδή υποτροπών και εστιών.  Έχει, ωστόσο, πολλάκις δειχθεί πως κάτι άλλο είναι που προκαλεί τον υφέρποντα νευροεκφυλισμό, είτε συνοδεία υποτροπών είτε άνευ αυτών.

Όμως τα μόνα που δε φαίνεται να υπάρχουν στη νευρολογική φαρέτρα είναι οι καθετήρες, τα μπαλόνια και τα στεντ.

Υποτροπές και αναπηρία.

Τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα έχουν την ικανότητα να μειώνουν τον αριθμό των υποτροπών περίπου 30%.  Οι υποτροπές συνοδεύονται από απώλεια ικανότητας στον ασθενή, αλλά δεν είναι αυτές που προκαλούν τον όγκο της αναπηρίας.  Το κόστος της MS – σωματικό, ψυχολογικό, οικονομικό – είναι μεγαλύτερο στην προοδευτική της μορφή, και αυτή είναι άνευ υποτροπών.

Το αν τα ανοσοτροποποιητικά, μειώνοντας τις υποτροπές, καθυστερούν και την αναπηρία είναι αμφιλεγόμενο.  Καθώς ο χρόνος περνάει, κάθε ασθενής έχει μεγάλη πιθανότητα (80%) να περάσει στην προοδευτική μορφή της νόσου, όπου υπάρχει απουσία φλεγμονών (υποτροπών) και διαρκής επιδείνωση.   Το ίδιο, φυσικά, ισχύει και για τους ασθενείς που τελούν υπό φαρμακευτική αγωγή.  Ο Νευρολόγος Dr. Confavreaux επισημαίνει πως ο χρόνος στον οποίο φτάνει ο ασθενής σε κρίσιμη αναπηρία φαίνεται να καθορίζεται από κάτι άλλο και όχι τη συχνότητα των υποτροπών ή την αρχική διάγνωση (π.χ. καλοήθης MS):

Τimes to reach disability milestones, and ages at which these landmarks are reached, follow a predefined schedule not obviously influenced by relapses, whenever they may occur, or by the initial course of the disease, whatever its phenotype.

Natural history of MS

Αυτό το “κάτι άλλο” φαίνεται να ωριμάζει στον χρόνο και με την ηλικία, και το CCSVI θα μπορούσε να ρίξει φως σε μία τέτοια συσχέτιση: μία εμβρυολογική προϋπόθεση, που εξελίσσεται στον χρόνο ως φλεβική ανεπάρκεια ώσπου αρχίζει να γίνεται συμπτωματική.

Oι ίδιοι Νευρολόγοι από τη Γαλλία επιβεβαιώνουν τα παραπάνω λεγόμενα σε άλλη έρευνα του 2000, και φυσικά δεν είναι οι μόνοι που ισχυρίζονται πως οι υποτροπές δεν έχουν σχέση με την συσσώρευση της αναπηρίας:

Among patients with multiple sclerosis, relapses do not significantly influence the progression of irreversible disability.

Relapses and progression

Τότε, είχαν συγκρίνει μεταξύ τους ασθενείς με RR σκλήρυνση και ασθενείς με προοδευτική μορφή της νόσου από την αρχή.  Έτσι, ενώ για να φτάσουν σε EDSS 4 η πρώτη ομάδα χρειάστηκε περισσότερα από 11 χρόνια, το πέρασμα από EDSS 4 σε EDSS 6 απαίτησε τον ίδιο περίπου χρόνο και για τις δύο ομάδες.

Το 2010 μία μεγάλη έρευνα που εξέτασε την πορεία 806 ασθενών έβγαλε επίμαχα συμπεράσματα: περισσότερες από 3 υποτροπές στην αρχή της νόσου είναι σημάδι γρήγορης επιδείνωσης, αλλά η παρουσία υποτροπών από τον δεύτερο χρόνο της νόσου και μετά δείχνει μία σταθερότερη κατάσταση και αργή επιδείνωση.  Μπέρδεμα.  Συμπέρασμα: δε μπορούμε να κάνουμε προβλέψεις για την αναπηρία βάσει του αριθμού των υποτροπών, ούτε, φυσικά, να ελπίζουμε πως θα μειώσουμε την αναπηρία αν μειώσουμε τις υποτροπές μέσω των διαθέσιμων φαρμάκων:

The findings here from nearly 30 000 patient-years of data have implications for current clinical practice, for interpreting trial results and for designing future ones. The dissociation between relapses and progression implies that relapses (except possibly during Years 1 and 2) are not a valid outcome surrogate for the late disability constituting the main social, medical and economic impact of multiple sclerosis. Therapeutic reduction/prevention of relapses should not be relied on to impact on later disability accumulation.

A geographically based study

Τα συμπεράσματα αυτά θέτουν, προ των ευθυνών τους, τους ισχυρισμούς φαρμακευτικών εταιρειών/ιατρών για την υποτιθέμενη καθυστέρηση της αναπηρίας μέσω της μείωσης των υποτροπών που υπόσχονται, και πάλι μόνο για το 30%, τα ανοσοτροποποιητικά.

Αντίθετα, ο σίδηρος, τον οποίο η Νευρολογία δεν έχει μελετήσει επαρκώς καθώς τον θεωρεί επιφαινόμενο της νόσου, είναι σαφέστερος δείκτης αναπηρίας από τον αριθμό των υποτροπών.  Σίδηρος έχει εντοπιστεί και σε εγκεφάλους ασθενών με χαμηλή εστιακή δραστηριότητα – λίγες εστίες δηλαδή, και μάλιστα σε ασθενείς με λίγες εστίες υπήρχε περισσότερος σίδηρος από όσον υπήρχε σε ασθενείς με πολλές εστίες.  Βάσει αυτού, οι Burgetova et al υποστήριξαν πως η ασθένεια (MS) είναι προοδευτική από την αρχή, είτε κάνει υποτροπές είτε δεν κάνει.

We also found that in the subgroup with small LL value, iron accumulation is higher than in the subgroup with large LL value. The hypothesis of a neurodegenerative component of MS is supported by the changes in iron content in the brain.

Accumulation of iron

Βάσει αυτού, κάποιος να μου εξηγήσει γιατί επιμένουμε να μειώνουμε εστίες και να καθαρίζουμε μαγνητικές.

Σελίδα 1 από 612345...Τελευταία »