Mouse model for CCSVI

Ligation of the Jugular Veins Does Not Result in Brain Inflammation or Demyelination in Mice

Σε είκοσι θηλυκά ποντικάκια αποφράχθησαν και οι δύο σφαγίτιδες, σε οχτώ προκλήθηκε πειραματική αλλεργική εγκεφαλοπάθεια, και δεκαπέντε μελετήθηκαν με τις σφαγίτιδές τους σώες.

Τα σαράντα τρία ποντικάκια παρακολουθούνταν τουλάχιστο τρεις φορές την εβδομάδα για μέτρηση βάρους, ως ένδειξης, ανάμεσα σε άλλα, βλάβης ή ασθένειας, επί έξι μήνες.

Παρατηρήσεις:

Η απολίνωση των σφαγίτιδων φλεβών καταλήγει σε στένωση και παράπλευρο δίκτο (εικόνα αξονικής φλεβογραφίας στους πέντε μήνες μετά την απολίνωση).

Η απολίνωση των σφαγίτιδων φλεβών αλλάζει την αιμοδυναμική.  Σύμφωνα με τους συγγραφείς, η απολίνωση δεν επέφερε μόνο δομικές αλλαγές, αλλά και αλλαγές στη ροή – η απολίνωση, δηλαδή, κατέληξε όντως σε ανεπάρκεια:

The JVL group demonstrated significantly increased cerebral retention of nuclear perfusion agent, Tc-99m-exametazime, compared to the sham group.

Together with the structural abnormalities seen on CT venograms, these results confirm that we have established a mouse model of chronic cerebral venous insufficiency.

Όμως: η ανεπάρκεια δεν κατέληξε σε ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού, και δεν εντοπίστηκαν απομυελινωτικές εστίες στη λευκή ουσία.

Συνεπώς: η ανεπάρκεια, στα ποντίκια, δεν προκάλεσε φλεγμονή ή απομυελίνωση.  Ιστοπαθολογική ανάλυση του εγκεφάλου πέντε μήνες μετά την απολίνωση δεν έδειξε δράση μακροφάγων/μικρογλοίας.

Ταυτόχρονα, τα ποντικάκια που θυσίασαν τις σφαγίτιδές τους ήταν χωρίς νευρολογικά σημεία κατά τη διάρκεια της μελέτης, και χωρίς απώλεια βάρους.

Οι Αμερικανοί ερευνητές δέχονται πως το μοντέλο τους δεν είναι τέλειο: τα ποντίκια δεν είναι δίποδα, σε όρθια θέση, ούτε τόσο κινητικά όσο ο άνθρωπος – αν και πιστεύουν πως η ταυτόχρονη απολίνωση των δύο σφαγίτιδων στα τρωκτικά θα έπρεπε να δώσει σημεία που θα εξομάλυναν τις διαφορές μεταξύ των ειδών, αν η ανεπάρκεια σχετίζεται με απομυελίνωση.

Δικές μου απορίες:

Πόσοι ασθενείς με CCSVI έχουν ανεπάρκεια λόγω απολίνωσης και όχι λόγω βαλβιδικής στένωσης που δεν επηρεάζει τη διατομή του υπόλοιπου αγγείου, αλλά, αντίθετα, αφήνοντάς το ανοιχτό, επιτρέπει μεγαλύτερη παλινδρόμηση και επιδείνωση στον χρόνο;

Πώς είμαστε βέβαιοι ότι τα ποντίκια δεν είχαν πονοκέφαλο, μούδιασμα ή κόπωση, ή ακόμη και προβλήματα ύπνου; Αν ορίζουμε τη σκλήρυνση μόνο μέσω των φλεγμονωδών εκδηλώσεών της, είναι σα να παραγνωρίζουμε την βαθμιαία επιδείνωση που υπάρχει σε ασθενείς ακόμη και άνευ υποτροπών/εστιών.

Μία σταθερή διαφωνία του Dr. Schelling με τον Dr. Zamboni αφορά την επικινδυνότητα του venous reflux, σε σχέση με το venous stasis (o Schelling θεωρεί το δεύτερο λιγότερο επικίνδυνο).  Διαβάστε τί μας είχε γράψει προσωπικά σε παλαιότερη ερώτηση:

In venous stagnation, permanent «vein» damage – what is actually affected are all the venules throughout the affected drainage system – is normally relieved by the development of venous collaterals. Venous stagnation not producing irreversible destruction from the start thus usually damages the involved structures but in a transient way.
«Chronically» recurring venous flow inversions, however, damage first large caliber veins. This kind of damage actually tends to become, on account of a continual widening of the vascular pathways being intermittently burdened by venous flow inversions, ever more severe.

Αν και η δική του θεωρία παραμένει επίσης αναπόδεικτη, βάσει αυτής προκύπτει πως το πρόβλημα στη σκλήρυνση είναι πάντα μεγαλύτερο όταν υπάρχει παλινδρόμηση, και όχι όταν υπάρχει στάση αίματος.  Μία απολινωμένη σφαγίτιδα δεν προκαλεί την παλινδρόμηση που προκαλεί μία ευμεγέθης σφαγίτιδα με ανώμαλη βαλβίδα.

– Το CCSVI, όταν αποδειχθεί, θα οριστεί μάλλον ως σύνδρομο και όχι ως την ασθένεια που ψάχνουν οι ερευνητές στο μοντέλο των ποντικιών.  Το CCSVI δεν αφορά πλέον μόνο στενώσεις σφαγίτιδων φλεβών, αλλά μία συστηματική φλεβική παθολογία στον λαιμό, τον θώρακα και την κοιλιακή χώρα.

Αυτό που μου λέει η έρευνα, τελικά, είναι πως η απολίνωση των σφαγίτιδων στα ποντικάκια δεν προκάλεσε κάτι ορατό στον παρατηρητή τους σε έξι μήνες.  Όμως προκάλεσε ανεπάρκεια και ανώμαλη αιμοδυναμική.

Leave a comment ?

21 Comments.

  1. Μάλιστα..
    Το θέμα είναι τί γίνεται μακροχρόνια;
    Είναι το εξάμηνο αρκετός χρόνος για να δημιουργηθούν εστίες απομυελίνωσης;
    Η έρευνα συνεχίζεται ή οχι;

    • “The mice were followed for up to 6 months after JVL, a considerable part of the lifespan of SJL mice (typically around 400 days) which, particularly given the maximization of venous pressure by bilateral JVL, should be more than sufficient for disease manifestation if there was a relationship between venous congestion and demyelination.”

      Αυτοί ισχυρίζονται πως αρκεί το εξάμηνο. Μπα, τα ποντικάκια αποδήμησαν, δε συνεχίζεται.

  2. mortal_engine

    Επιπλέον, για να θυμηθούμε τους Barnett και Prineas (Pathology of the newly forming lesion) προ της απομυελίνωσης συμβαίνει μια μαζική και τοπικά περιορισμένη απόπτωση ολιγοδενδροκυττάρων εντός λίγων ωρών. Αυτό εξηγείται μόνο μηχανικά κι ας εικάζουν διάφοροι για τη δράση αγνώστων ιών. Επομένως, στα δύσμοιρα ποντίκια δεν υπήρξε ποτέ αυτή η μηχανική δράση παλινδρομούντος αίματος, άρα το μοντέλο είναι απλά αδύναμο να προκαλέσει δραστικό CCSVI.

  3. Όπως και να έχει είναι μια ενδιαφέρουσα έρευνα, τα αποτελέσματα δεν είναι προς την “επιθυμητή” κατεύθυνση αλλά έτσι είναι αυτά..
    Αν το αποτέλεσμα ήταν δεδομένο δεν θα γινόταν έρευνες γιατί θα τα ξέραμε όλα!

    • Δύο ακόμη ερωτήσεις κατόπιν βραδυνής σκέψης:
      1) Αν κάποιος απολινώσει και τις δυο σφαγίτιδες υποθετικά στον άνθρωπο αυτό σημαίνει οτι δεν θα υπάρξει κανένα επακόλουθο; Αν είναι έτσι ας τις απολινώσουμε!!!
      2) Δεν υπάρχει καμία έρευνα-παραπομπή για εύρεση σιδήρου στον εγκέφαλο των απολινωμένων ποντικιών, δεν θα έπρεπε;

  4. Για να λένε ότι αρκεί εξάμηνο αυξημένης ενδοκρανιακής φλεβικής πίεσης στα ποντίκια για να δώσει απομυελινωτικές εστίες, πρέπει να έχουν “πετύχει” απομυελινωτικές εστίες σε ποντίκια μετά από ένα εξάμηνο αυξημένης ενδοκρανιακής φλεβικής πίεσης. Αν το έχουν “πετύχει”, τότε έχει αποδειχτεί πειραματικά στα ποντίκια ότι το CCSVI προκαλεί απομυελινώσεις, αν δεν το έχουν πετύχει τότε δεν ξέρουν ότι το εξάμηνο είναι αρκετό στα ποντίκια για να προκαλέσει απομυελινώσεις, οπότε τα συμπεράσματα της έρευνας βασίζονται σε μια αυθαίρετη υπόθεση (του “επαρκούς εξάμηνου”) και άρα είναι και αυτά αυθαίρετα.

    Τις βιοχημικές και δομικές ανωμαλίες που πιθανό να προκλήθηκαν στο ΚΝΣ (και που στην σκλήρυνση προηγούνται των απομυελινώσεων) τις έψαξαν;

    Αλλά όλα αυτά τα χρόνια μετά την ανακάλυψη του CCSVI, μας έχουν ζαλίσει με την επάρκεια του παράπλευρου δίκτυου να αποχετεύει το αίμα από το ΚΝΣ,
    τα ποντίκια δεν αναπτύσσουν παράπλευρο δίκτυο;

    http://circres.ahajournals.org/content/107/4/558.abstract
    The number and diameter (“extent”) of native (preexisting) collaterals, plus their amount of lumen enlargement (growth/remodeling) in occlusive disease, show remarkably wide variation among inbred mouse strains (eg, C57BL/6 and BALB/c), resulting in large differences in tissue injury in models of occlusive disease. Evidence suggests similar large differences exist among healthy humans.

    http://jap.physiology.org/content/102/5/1927.full
    Ο τίτλος: Cerebral angiogenic factors, angiogenesis, and physiological response to chronic hypoxia differ among four commonly used mouse strains.

    Όταν λοιπόν η αντίδραση στην χρόνια υποξία (και η ικανότητα ανάπτυξης περισσότερο ή λιγότερο επαρκούς παράπλευρου δίκτυου) και ο αριθμός, η διάμετρος και ο βαθμός αύξησης του αυλού των παράπλευρων σε αποκλεισμούς αγγείων διαφέρουν ανάμεσα σε διαφορετικές ράτσες ποντικιών, θα είναι τα ίδια ανάμεσα σε μια ράτσα ποντικιών και στους ανθρώπους;

  5. Αν θεωρήσουμε ότι η διάρκεια ζωής ενός ανθρώπου είναι 75 χρόνια, τότε οι 60 μέρες στις 400 είναι 11,25 χρόνια για έναν άνθρωπο. Οι 60 μέρες φαντάζουν λοιπόν σχετικά μικρό διάστημα για να βγουν συμπεράσματα.
    Επιπλέον, στα ποντίκια δεν υπάρχουν σημαντικές αιμοδυναμικές μεταβολές κατά τη διάρκεια του 24ώρου, άρα πιθανότατα δεν είναι και το καλύτερο μοντέλο για τη διερεύνηση της ΧΕΝΦΑ.

    • Έκανα λάθος στο προηγούμενο μήνυμα. Ο χρόνος ήταν 6 μήνες κι όχι 60 ημέρες, άρα το αντίστοιχο στον άνθρωπο είναι ~34 χρόνια, χρόνος που ταιριάζει στην εμφάνιση ΠΣ στον άνθρωπο.

  6. Τα 5, 10 λεπτά των ανθρώπων αντιστοιχούν σε 5, 10 δευτερόλεπτα αυτών των ποντικιών. Καταστρέφεται ο εγκέφαλος αυτών των ποντικιών, αν μείνει 5, 10 δευτερόλεπτα χωρίς καθόλου οξυγόνο;

  7. το πας μακριά τώρα

    • Καθόλου μακριά, αν οι 6 μήνες χενφικής υποξίας των ποντικιών αντιστοιχούν σε 34 χρόνια χενφικής υποξίας των ανθρώπων, επειδή ο μέσος όρος ζωής αυτών των ποντικιών είναι το 1/68 περίπου του μέσου όρου ζωής των ανθρώπων
      τότε τα 10 δευτερόλεπτα εγκεφαλικής ανοξίας των ποντικιών, αντιστοιχούν σε 11 λεπτά εγκεφαλικής ανοξίας των ανθρώπων. 11 λεπτά εγκεφαλικής ανοξίας καταστρέφουν τον ανθρώπινο εγκέφαλο.

  8. Με αυτή την λογική αν λόγος του εγκεφάλου των ποντίκιων ως προς τον ανθρώπινο είναι 1/10 και οι εστιες της ΠΣ στον ανθρώπινο εγκέφαλο καταλαμβανουν το 1/100 αυτού. Τότε οι εστίες της πιθανής ΠΣ στα ποντίκια δεν θα έπρεπε ποτέ να τις βλέπουμε (λόγω διακριτικής ικανότητας).
    Βάστα λίγο γιατί πολύ κάτι δεν μου κάθεται με τις σχέσεις αναλογίας!

  9. mortal_engine

    Νομίζω ότι η αναγωγή των 6 μηνών ποντικίσιας χενφικής ζωής σε 34 ανθρώπινα χενφικά χρόνια είναι εσφαλμένη. Ο λόγος είναι ότι η κυκλοφορία του αίματος εντός του αγγειακού δικτύου είναι μια κατά βάσιν μηχανική διαδικασία και όχι βιολογική λειτουργία. Επομένως ο χρόνος πρέπει να λαμβάνεται ως απόλυτο μέγεθος και όχι ως σχετικό. Αυτό που έχει σημασία λοιπόν είναι οι παράμετροι της ροής του αίματος και ως βασικότερη θα επέλεγα τους παλμούς της καρδιάς.

    Ένα ενήλικο ποντίκι έχει από 480 έως 600 παλμούς το λεπτό, ενώ ένας άνθρωπος σε κατάσταση ηρεμίας έχει 60. Επομένως, έξι μήνες χωρίς σφαγίτιδες για ένα ποντίκι ισοδυναμούν με 60 μήνες για έναν άνθρωπο, δηλαδή 5 χρόνια ΧΕΝΦΑ. Αυτός ο χρόνος είναι μάλλον μικρός για να παρατηρηθούν απεικονιστικές βλάβες. Με άλλα λόγια, το προσδόκιμο ζωής ενός ποντικιού είναι πολύ μικρό για να εμφανισθούν βλάβες στο ΚΝΣ από μια κατάσταση στάσης αίματος. Εάν το μοντέλο περιελάμβανε και παλινδρόμηση διαμέσου των σφαγίτιδων, ίσως τα αποτελέσματα να ήταν διαφορετικά.

    • “Ένα ενήλικο ποντίκι έχει από 480 έως 600 παλμούς το λεπτό, ενώ ένας άνθρωπος σε κατάσταση ηρεμίας έχει 60.”

      Πολύ καλό!
      Αν σκεφτούμε κιόλας ότι αυτό σημαίνει 10 φορες περισσότερες ωθήσεις στο λεπτό στο αίμα από την καρδιά προς την καρδιά (μέσα από τα αγγεία του ΚΝΣ), μπορούμε να συμπεράνουμε ως προς την λίμναση του αίματος ότι 6 μήνες (=180 ημέρες) ΧΕΝΦΑ σε ποντίκια ισοδυναμεί όχι σε 5 χρόνια, άλλά σε 18 ημέρες ΧΕΝΦΑ σε ανθρώπους!!!

  10. Ακριβώς αυτό ήταν το πρόβλημα πιστεύω..ο χρόνος των ποντικιών δεν πρέπει να μετράτε με ανθρώπινα δεδομένα αλλά με ποντικίσια (να με συγχωρήσουν οι ποντικοί).
    Ποια καλύτερη μονάδα μέτρησης χρόνου από τους παλμούς της καρδιάς άλλωστε;
    Αρχίζει κάπως να βγάζει νόημα..

    • Μα οι 60 παλμοί στο λεπτό ανθρώπινο δεδομένο είναι,
      τα 75 χρόνια μέσου όρου ζωής ανθρώπινο δεδομένο είναι,
      και τα 5, 10 λεπτά αντοχής του ανθρώπινου εγκέφαλου στην ανοξία ανθρώπινο δεδομένο είναι,
      η διαφορά είναι ότι οι παλμοί είναι μηχανικό δεδομένο,
      τα άλλα δύο βιολογικά δεδομένα.
      Η ΧΕΝΦΑ είναι μηχανικό πρόβλημα, αλλά προκαλεί βιολογικά προβλήματα, αλλιώς δεν θα υπήρχε σκλήρυνση.

  11. Και η απάντηση του Dr. Zamboni πάνω στο mouse model for CCSVI:

    http://www.plosone.org/annotation/listThread.action?inReplyTo=info%3Adoi%2F10.1371%2Fannotation%2F0f72d144-e722-48f4-a200-eba48d19f3c8&root=info%3Adoi%2F10.1371%2Fannotation%2F0f72d144-e722-48f4-a200-eba48d19f3c8

    Το δικό μου σχόλιο:
    Αν πρέπει να συνταιριάξουμε τις δύο θεωρίες, εφόσον έχουμε ενδείξεις και για την ύπαρξη φλεβικής ανεπάρκειας στους ασθενείς με σκλήρυνση, αλλά και ανοσολογικής αντίδρασης, μπορούμε να το κάνουμε μόνο μέσω του CCSVI. Η θεωρία του Zamboni κάνει χώρο για ανοσολογική αντίδραση, ως δευτερογενή. Η αυτοάνοση θεωρία δεν κάνει καθόλου χώρο για τη φλεβική ανεπάρκεια και υποαιμάτωση. Μόνο το CCSVI εξηγεί τόσο το progression των ασθενών, όσο και την αντίδραση του ανοσοποιητικού.

  12. Wraia apanthsh

  13. Εγώ νομίζω ότι η ανάλυση που κάνατε όλοι οι παραπάνω στα σχόλια αυτού του άρθρου είναι εξαιρετικά καλή και σας βγάζω το καπέλο. Αυτά τα σχόλια συγκεντρωτικά θα ήταν μια ωραία απάντηση στην εξεταζόμενη έρευνα.

  14. Και οι απαντήσεις των Arata και Schelling για την απολίνωση των σφαγίτιδων:

    http://www.plosone.org/annotation/listThread.action?inReplyTo=info%3Adoi%2F10.1371%2Fannotation%2F5ea37edf-50cb-4872-a50e-def398392b7e&root=info%3Adoi%2F10.1371%2Fannotation%2F5ea37edf-50cb-4872-a50e-def398392b7e

    http://www.plosone.org/annotation/listThread.action?inReplyTo=info%3Adoi%2F10.1371%2Fannotation%2Fc54b6c7f-165b-428f-b83f-bbbac12bc6ea&root=info%3Adoi%2F10.1371%2Fannotation%2Fc54b6c7f-165b-428f-b83f-bbbac12bc6ea

    Ο πρώτος αναρωτιέται αν υπάρχουν αλλαγές στη ροή του ΕΝΥ στα ποντίκια, ενώ ο δεύτερος ξαναθυμίζει πως η εμφάνιση των Dawson’s fingers, μοναδικού χαρακτηριστικού της σκλήρυνσης, έχει σχέση με παλινδρόμηση από ανοιχτή σφαγίτιδα, και όχι με απολίνωση.

Leave a Comment