Η θεραπεία με natalizumab σχετίζεται με αυξημένη οροθετικότητα στον JCV

Therapy with natalizumab is associated with high JCV seroconversion and rising JCV index values

Μέχρι τον Δεκέμβριο του 2015, είχαν σημειωθεί παγκοσμίως 617 περιπτώσεις επιβεβαιωμένης PML σε ασθενείς με Tysabri.  Από αυτούς, το 23% έχει πεθανεί, ενώ το 77% ζει με διάφορες αναπηρίες – εξ αιτίας του Tysabri πλέον, και όχι μόνο της MS.

H PML, προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, είναι μία σπάνια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από προοδευτικές βλάβες και φλεγμονές της λευκής ουσίας του εγκεφάλου.  Προκαλείται από τον ιό John Cunningham (JCV), ο οποίος υπό φυσιολογικές συνθήκες ελέγχεται από το ανοσοποιητικό σύστημα, ενώ προσβάλλει το κεντρικό νευρικό σύστημα μόνο σε περιπτώσεις ανοσοκαταστολής ή ανοσοανεπάρκειας.

Είναι γεγονός πως η θεραπεία με Tysabri, εγκεκριμένο για την πολλαπλή σκλήρυνση από το 2006, έχει προκαλέσει περιπτώσεις PML και θανάτους.  Η παρούσα έρευνα διερωτάται πόσο σχετίζεται τελικά η χρήση της ενεργής ουσίας Natalizumab με τη συχνότερη εμφάνιση θετικών στον ιό JC ασθενών, και αν επηρεάζει, π.χ., η χρήση του Tysabri περισσότερο από το ίδιο το γήρας την πιθανότητα μετατροπής ενός ασθενή σε θετικού στον ιό JC.

Τα αποτελέσματα; Σε 43 από τους 339 αρχικά αρνητικούς στον ιό Γερμανούς ασθενείς, και σε 41 από 243 αρχικά αρνητικούς στον ιό Γάλλους ασθενείς, διαπιστώθηκε οροθετικότητα μετά από 14.8 και 24 μήνες αντίστοιχα.  Ταυτόχρονα, οι τιμές του ιού εμφανίστηκαν αυξημένες στον χρόνο λόγω της χρήσης του φαρμάκου σε ασθενείς που ήταν θετικοί στον JC.

Να συμπληρώσουμε πως όλα αυτά τα νούμερα παραμένουν ιατρικά και ηθικά δικαιολογημένα: το Tysabri θεωρείται μία από τις πιο επιτυχημένες θεραπείες για την αυτοάνοση υποτροπιάζουσα σκλήρυνση (όχι την κανονική, την αγγειακή), ενώ η γραπτή συναίνεση του ασθενή για τη λήψη του απαλλάσσει τον ιατρό, φαντάζομαι, και από καμιά περιττή τύψη.

Φλεβική στένωση και εξωτερική συμπίεση

Ένα σύντομο άρθρο από τον Dr. Mandolesi που συνοψίζει πως “κάθε εμπόδιο στην απορροή του εγκεφαλονωτιαίου φλεβικού συστήματος, δηλαδή στις σφαγίτιδες φλέβες και τις σπονδυλικές, που προκαλεί στάση αίματος στην περιοχή προέλευσης του αίματος (εγκέφαλος, σπονδυλική στήλη), επιφέρει Εγκεφαλονωτιαία Φλεβική Ανεπάρκεια”.

Venous Compression in Cerebral Venous System: Light
and Shadows

Οι φλέβες αυτές, σφαγίτιδες και σπονδυλικές, είναι οι πλέον εκτεθειμένες στο σύνδρομο φλεβικής συμπίεσης (Venous Compression Syndrome).  Oι αιτίες αυτού είναι πολλές: λόρδωση αυχένα, συστροφή σπονδύλου, διογκωμένος θύλακας καρωτίδας, υπερτροφία των μυών του λαιμού, και ανάλογα με την περίπτωση αντιμετωπίζονται, προς το παρόν, είτε με φυσιοθεραπεία, είτε με χειρουργική επέμβαση.  Αξιοσημείωτο είναι πως, στους ασθενείς με σκλήρυνση που εμφανίζουν σύνδρομο φλεβικής συμπίεσης (48% των ασθενών με σκλήρυνση και CCSVI συνολικά), η συμπίεση εμφανίζεται ισοπίθανη και στις τρεις περιοχές της φλέβας J1, J2 και J3, ενώ ένα 7% αυτών των ασθενών εμφανίζει συμπίεση αμφοτερόπλευρα.

Αν οι νευρολόγοι αρνούνται να δουν τη ΧΕΝΦΑ που προκαλείται λόγω ενδοαυλιακής στένωσης (π.χ. κλειστές βαλβίδες όπως τις απεικονίζει ο IVUS), αναρωτιέμαι πόσα χρόνια θα μας πάρει να δεχτούμε και την εξωτερική συμπίεση ως αιτία προβλημάτων που αξίζει και μπορεί να διορθωθεί, και πόσα άλλα ακόμη για να αλλάξουν πλήρως οι θεραπείες της MS από συνταγογραφούμενα φάρμακα σε εξατομικευμένο συνδυασμό αγγειοπλαστικής, φυσιοθεραπείας και διατροφής.

Η παθολογία του τοιχώματος της σφαγίτιδας φλέβας στην πολλαπλή σκλήρυνση

The Pathology of the Internal Jugular Vein Wall in Multiple Sclerosis

Έχουν γίνει πολλές μελέτες με υπέρηχο που έδωσαν αρνητική συσχέτιση μεταξύ του CCSVI και της MS, αλλά όχι κάποια ιστολογική μελέτη των φλεβών που να έδειξε πως πράγματι οι σφαγίτιδες υγιών και ασθενών δε διαφέρουν μεταξύ τους.  Αντίθετα, η μελέτη του Zamboni καταδεικνύει αλλοιώσεις στο τοίχωμα της σφαγίτιδας φλέβας των ασθενών με MS, ορατές και στα τρία στρώματα αυτού – το ενδοθήλιο που επενδύει το εσωτερικό του αγγείου σχηματίζοντας τις βαλβίδες, τον λεπτό μέσο λείο μυικό χιτώνα και τον λεπτό ινώδη εξωτερικό χιτώνα.  Στον τελευταίο, π.χ., εντοπίζεται εναπόθεση ασβεστίου (μικροσχηματισμοί), τυπικού ίσως αποτελέσματος του χρόνιου στρες της φλέβας στα τριχοειδή αγγεία της από μηχανική βλάβη, ενώ και η μορφή κολλαγόνου δεν είναι φυσιολογική.

Αντίθετα, στο μέσο χιτώνα, δεν εντοπίστηκαν αντισώματα Τ λευκοκυττάρων ή μακροφάγων που να διαφοροποιούν υγιείς και ασθενείς, σημάδι πως οι φλεβικές ανωμαλίες δε μπορεί να είναι αποτέλεσμα της φλεγμονής ή της αυτοάνοσης διαδικασίας.

Το ενδοθήλιο των υγιών είναι ομοιόμορφα κατανεμημένο, σε αντίθεση με αυτό των ασθενών, που εμφανίζει ανώμαλη κατανομή και επιφάνεια, όπως συμβαίνει στο τοίχωμα των φλεβών των κάτω άκρων, όταν αυτά έχουν ανεπάρκεια.  Είναι τόσο έντονη η διαφορά που, σχολιάζει ο Prof. Zamboni, δε χρειάζεσαι καμία εξελιγμένη τεχνική για να το διαπιστώσεις αυτό, παρά μόνο παρατήρηση της μορφολογίας του.  Η απουσία ενδοθηλίου στις στενωτικές βαλβίδες των ασθενών με σκλήρυνση είναι χαρακτηριστική.

Βάσει αυτής της φλεβικής παθολογίας μπορεί να προκύπτει μειωμένη φλεβική απορροή του αίματος από τον εγκέφαλο και, συνεπώς, CCSVI – δηλαδή, μειωμένη ροή του ΕΝΥ και μειωμένη αιμάτωση εγκεφάλου.  Ο Zamboni κλείνει με τη θεώρηση της σκλήρυνσης ως μίας νευροεκφυλιστικής ασθένειας αγνώστου αιτιολογίας και με την παραίνεση να δοθεί η δέουσα προσοχή στα ενδιαφέροντα και μοναδικά ιστολογικά ευρήματα πάνω στις σφαγίτιδες φλέβες.

Νευροπροστατευτική φλεγμονή?

The resolution of neuroinflammation in neurodegeneration: leukocyte recruitment via the choroid plexus

Η άποψη πως το κεντρικό νευρικό σύστημα αποκλείει τη δράση του ανοσοποιητικού συστήματος εντός του άρχισε να εδραιώνεται το 1921, όταν ο Shirai έδειξε πως μοσχεύματα που τοποθετούνταν στο μάτι ή στο κεφάλι επιβιώνουν περισσότερο από όσα τοποθετούνται σε άλλα σημεία του σώματος (δεν τα απορρίπτει το ανοσοποιητικό, δηλαδή).  Η ιδέα ήταν πως το ΚΝΣ είναι ένα κλειστό σύστημα που έχει το δικό του ανοσοποιητικό, τα μικρόγλοια που είναι πληθυσμοί φαγοκυττάρων.  Συνεπώς είναι αυτόνομο από τα υπόλοιπα κύτταρα του ανοσοποιητικού.  Την άποψη αυτή υποστήριξαν και αντίστροφα: κάθε φορά που άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού, π.χ. τα Τ κύτταρα,  ανιχνεύονται στο ΕΝΥ ή στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, θεωρείται πως υπάρχει κάποια ασθένεια ή αυτοάνοση αντίδραση.  Το πειραματικό μοντέλο της ΕΑΕ που χρησιμοποιούν οι νευρολόγοι για να περιγράψουν τη σκλήρυνση δείχνει ακριβώς αυτό, κύτταρα του ανοσοποιητικού που επιτίθενται στη μυελίνη.  Η πολλαπλή σκλήρυνση θεωρείται πως πυροδοτείται αντίστοιχα από μία λαθεμένη στόχευση του ανοσοποιητικού στη μυελίνη.  Ως εκ τούτου, όλα της τα φάρμακα σχεδιάζονται με βάση το πώς μπορεί να επιτευχθεί η μεγαλύτερη ανοσοκαταστολή/ανοσοτροποποίηση, ώστε να πάψουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να επιτίθενται στη μυελίνη.  Τόσο οι μελέτες των ίδων των φαρμάκων όμως, όσο και η ιστορία της νόσου, δείχνουν πενιχρά αποτελέσματα της ανοσοτροποποίησης στη θεραπεία της αιτίας της νόσου.

Την άποψη αυτή των “κακών κυττάρων του ανοσοποιητικού” προκαλεί ευθέως η Dr. Michal Scwartz, και δεν είναι η μόνη βεβαίως.  Όλη της η η πρόσφατη έρευνα έρχεται να υποστηρίξει πως αυτό που χρειάζεται ένας εγκέφαλος για να είναι υγιής είναι ενίσχυση του ανοσοποιητικού, και όχι καταστολή του, ενώ με μία απλή ερώτηση θέτει ως υπόθεση εργασίας το προφανές: γιατί το πλέον πολύτιμο όργανό μας, ο εγκέφαλος, να μη χρειάζεται την έξτρα προστασία/παρουσία των κυττάρων του ανοσοποιητικού εντός του?  Εν ολίγοις, είναι πράγματι “κακά” τα Τ ή Β κύτταρα που καταστέλλουμε;

Εργασίες της τελευταίας δεκαετίας έχουν αποδείξει πως, υπό φυσιολογικές συνθήκες, ενεργά Τ κύτταρα περιπολούν το ΚΝΣ χωρίς να υπάρχει αυτοάνοση ασθένεια.  Τα ίδια Τ κύτταρα υποστηρίζουν την πλαστικότητα του εγκεφάλου, τόσο σε υγιείς όσο και σε αυτούς που υπέστησαν κάποιο τραύμα.

We now know that the CNS is constantly surveyed by circulating immune cells within the CSF (but not within the parenchyma), and that under physiological conditions, activated T cells patrol the CNS, without the appearance of autoimmune disease (Hickey, 1999; Engelhardt & Ransohoff, 2005; Kunis et al, 2013). In addition, CNS-specific T cells were shown to support brain plasticity, both in health and in response to CNS trauma [thoroughly reviewed in (Kipnis et al, 2012; Rook et al, 2011; Schwartz & Shechter, 2010a)].

Ο όρος “προστατευτική αυτοανοσία” που χρησιμοποιείται στην εργασία της αναφέρεται στη δυνατότητα των CD4 T κυττάρων να προωθούν τη νευροπροστασία, την πλαστικότητα και την αναγέννηση των νευρώνων, όπως έδειξαν άλλες εργασίες.

The neuroprotective capacity of autoimmune cells was demonstrated across different models of CNS pathologies, including mechanical injuries (Moalem et al, 1999; Hauben et al, 2001; Kipnis et al, 2002b; Hofstetter et al, 2003; Ling et al, 2006), chronic neurodegenerative diseases (Benner et al, 2004; Butovsky et al, 2006; Laurie et al, 2007; Mosley et al, 2007), and imbalances in neurotransmitter levels (Schori et al, 2001). Moreover, in the healthy brain, autoimmune CD4+ T cells were found to play a role in maintenance of neuronal plasticity, including neurogenesis and spatial learning/memory (Kipnis et al, 2004c; Ziv et al, 2006; Radjavi et al, 2014).

Η οξεία υποτροπή στη σκλήρυνση σημαίνει φλεγμονή.  Θα συνοδεύεται από ενεργή εστία και έντονα συμπτώματα.  Αναρωτιέμαι αν οφείλουμε να την καταστείλουμε, όσο ανυπόφορη κι αν είναι τελικά (που είναι, δεν αμφιβάλλω), δεδομένου πως η εργασία θυμίζει σε όλους μας το εξής: “Η φλεγμονή, όταν ολοκληρώνεται σωστά, καταλήγει σε προστασία από τη διάδοση της μόλυνσης ή της ζημιάς και ακολουθείται από μία τελική φάση, στην οποία οι προσβεβλημένοι ιστοί αποκαθίστανται στην αρχική τους δομική και λειτουργική κατάσταση.  Ωστόσο, όσο κι αν η φλεγμονή είναι πρωταρχική διαδικασία στην αποτροπή πολλών απειλητικών καταστάσεων, όταν δεν ολοκληρώνεται, σχηματίζει τη βάση για μία ευρεία γκάμα χρόνιων ασθενειών”.

Έχεις σκλήρυνση, έχεις και φλεγμονές.  Αν παίρνεις ανοσοτροποποιητικά/ανοσοκατασταλτικά, υπάρχει αλήθεια πιθανότητα να επιδεινώνεις την ασθένεια;  Δεν τολμώ να το απαντήσω.

Κρανιο-αυχενικό τραύμα και ανώμαλη υδροδυναμική του ΕΝΥ στη γένεση της πολλαπλής σκλήρυνσης

Ο Δρ. Raymond Vahan Damadian είναι ο εφευρέτης της μαγνητικής τομογραφίας (1977) και ο υποστηρικτής της θέσης πως η ανώμαλη ροή του εγκεφαλονωτιαίου υγρού σε ασθενείς με σκλήρυνση σχετίζεται με τις εστίες που αυτοί φέρουν περικοιλιακά (2011).

The Possible Role of Cranio-Cervical Trauma
and Abnormal CSF Hydrodynamics
in the Genesis of Multiple Sclerosis

Πριν από όλα, στην παραπάνω εργασία, παρουσίασε το προφίλ οκτώ ασθενών με σκλήρυνση, οι εφτά από τους οποίους είχαν υποστεί τραύμα στην περιοχή του αυχένα ή του λαιμού πριν τη συμπτωματολογία τους.  Η διενέργεια μαγνητικής τομογραφίας σε όρθια θέση σε αυτούς έδειξε ανατομικές ανωμαλίες στον αυχένα, οι οποίες σχετίζονται με αλλαγή στη ροή του εγκεφαλονωτιαίου υγρού.  Στην όρθια θέση, για παράδειγμα, τόσο οι ανατομικές ανωμαλίες όσο και η κακή ροή του ΕΝΥ είναι εμφανέστερα από την ξαπλωτή θέση.  Οι ανατομικές ανωμαλίες που εμποδίζουν τη φυσιολογική ροή του ΕΝΥ θα μπορούσαν να προκαλούν αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης και, κατά τον συγγραφέα, διαρροή πρωτεινών εγκεφαλονωτιαίου υγρού στο εγκεφαλικό παρέγχυμα.  Ο συγγραφέας υπογραμίζει πως είναι χαρακτηριστικές οι εστίες της σκλήρυνσης, καθώς σχηματίζονται περικοιλιακά, στη λευκή ουσία, και όχι τυχαία στον εγκέφαλο (οι κοιλίες είναι ο χώρος συγκέντρωσης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού).

Από αυτήν την άποψη, υποστηρίζει ο Dr. Damadian, οποιαδήποτε επέμβαση διορθώνει την ανατομική ανωμαλία που προκαλεί αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση είναι θεμιτή, oι δε υποτροπές είναι σημάδι πως η ροή του ΕΝΥ δεν έχει αποκατασταθεί πλήρως.  Χαρακτηριστικά αναφέρεται η εργασία του Alperin et al, οι οποίοι αύξησαν τεχνητά την ενδοκρανιακή πίεση του πειραματόζωου (μπαμπουίνος) ασκώντας πίεση στη σφαγίτιδά του, υπονοώντας έτσι την επιτυχία της επέμβασης απελευθέρωσης του Zamboni.  Μνημονεύεται επίσης η εργασία του McKee που βρήκε ανώμαλες μορφές ανοσοαντιδρώντων πρωτεινών tau στον εγκέφαλο επαγγελματιών αθλητών που είχαν υποστεί τραύμα στο κεφάλι, οι οποίες πρωτείνες περιέχονται φυσιολογικά στο ΕΝΥ και φέρονται να μετέχουν σημαντικά και στην παθογένεση της Alzheimer’s disease.

H μυελογένεση είναι μία φυσιολογική διαδικασία επιδιόρθωσης της κατεστραμμένης μυελίνης, και συμβαίνει εφόσον έχει σταματήσει η βλάβη από τη διαρροή αντιγονικών πρωτεινών του ΕΝΥ, λέει ο συγγραφέας.  Σε κάθε περίπτωση, φαίνεται πως η πολλαπλή σκλήρυνση είναι βιο-μηχανικής προέλευσης, και προκαλείται όταν τραυματικές βλάβες στον αυχένα οδηγούν σε παθολογίες που επηρεάζουν τη ροή του ΕΝΥ από και προς τον εγκέφαλο.

Σελίδα 4 από 132« Πρώτη...23456...102030...Τελευταία »