Tag Archives: ενδοθήλιο

Η παθολογία του τοιχώματος της σφαγίτιδας φλέβας στην πολλαπλή σκλήρυνση

The Pathology of the Internal Jugular Vein Wall in Multiple Sclerosis

Έχουν γίνει πολλές μελέτες με υπέρηχο που έδωσαν αρνητική συσχέτιση μεταξύ του CCSVI και της MS, αλλά όχι κάποια ιστολογική μελέτη των φλεβών που να έδειξε πως πράγματι οι σφαγίτιδες υγιών και ασθενών δε διαφέρουν μεταξύ τους.  Αντίθετα, η μελέτη του Zamboni καταδεικνύει αλλοιώσεις στο τοίχωμα της σφαγίτιδας φλέβας των ασθενών με MS, ορατές και στα τρία στρώματα αυτού – το ενδοθήλιο που επενδύει το εσωτερικό του αγγείου σχηματίζοντας τις βαλβίδες, τον λεπτό μέσο λείο μυικό χιτώνα και τον λεπτό ινώδη εξωτερικό χιτώνα.  Στον τελευταίο, π.χ., εντοπίζεται εναπόθεση ασβεστίου (μικροσχηματισμοί), τυπικού ίσως αποτελέσματος του χρόνιου στρες της φλέβας στα τριχοειδή αγγεία της από μηχανική βλάβη, ενώ και η μορφή κολλαγόνου δεν είναι φυσιολογική.

Αντίθετα, στο μέσο χιτώνα, δεν εντοπίστηκαν αντισώματα Τ λευκοκυττάρων ή μακροφάγων που να διαφοροποιούν υγιείς και ασθενείς, σημάδι πως οι φλεβικές ανωμαλίες δε μπορεί να είναι αποτέλεσμα της φλεγμονής ή της αυτοάνοσης διαδικασίας.

Το ενδοθήλιο των υγιών είναι ομοιόμορφα κατανεμημένο, σε αντίθεση με αυτό των ασθενών, που εμφανίζει ανώμαλη κατανομή και επιφάνεια, όπως συμβαίνει στο τοίχωμα των φλεβών των κάτω άκρων, όταν αυτά έχουν ανεπάρκεια.  Είναι τόσο έντονη η διαφορά που, σχολιάζει ο Prof. Zamboni, δε χρειάζεσαι καμία εξελιγμένη τεχνική για να το διαπιστώσεις αυτό, παρά μόνο παρατήρηση της μορφολογίας του.  Η απουσία ενδοθηλίου στις στενωτικές βαλβίδες των ασθενών με σκλήρυνση είναι χαρακτηριστική.

Βάσει αυτής της φλεβικής παθολογίας μπορεί να προκύπτει μειωμένη φλεβική απορροή του αίματος από τον εγκέφαλο και, συνεπώς, CCSVI – δηλαδή, μειωμένη ροή του ΕΝΥ και μειωμένη αιμάτωση εγκεφάλου.  Ο Zamboni κλείνει με τη θεώρηση της σκλήρυνσης ως μίας νευροεκφυλιστικής ασθένειας αγνώστου αιτιολογίας και με την παραίνεση να δοθεί η δέουσα προσοχή στα ενδιαφέροντα και μοναδικά ιστολογικά ευρήματα πάνω στις σφαγίτιδες φλέβες.

Η δομή των ελαττωματικών βαλβίδων

Με μία καινοφανή εργασία ο Dr. Zamboni επιβεβαιώνει πως η δομή των βαλβίδων των ασθενών με CCSVI/MS (τα δείγματα συνελέχθησαν έπειτα από χειρουργική επέμβαση στους μύες των ασθενών) είναι πραγματικά διαφορετική από τη δομή των βαλβίδων των υγιών, αφού μόνο στους πρώτους εντοπίζεται παντελής απουσία ενδοθηλιακών κυττάρων και ανώμαλη επιφάνεια – δείτε εικόνες στην εργασία.

Κάτι τέτοιο θα μπορούσε να ήταν τόσο εμβρυολογική ανωμαλία, όσο και αποτέλεσμα θρόμβωσης/τραυματισμού/παλίνδρομης ροής στην περιοχή (το τελευταίο ισχύει με την υπόθεση πως το CCSVI επιδεινώνεται στον χρόνο).  Σε καμία περίπτωση, όμως, το εύρημα δεν οφείλεται στις φλεγμονώδεις αντιδράσεις που λαμβάνουν χώρα στον εγκέφαλο των ασθενών με σκλήρυνση, αφού στην περιοχή των ελαττωματικών βαλβίδων δεν υπάρχει εισροή κυττάρων του ανοσοποιητικού.  Οι συγγραφείς φαίνονται ξεκάθαροι πως το εύρημα πιστοποιεί την νοσολογική οντότητα του CCSVI.

Ultrastructure of internal jugular vein defective valves

Βλάβες ενδοθηλίου στην σκλήρυνση

Ένα πολύ ωραίο paper, υπογεγραμμένο από νευρολόγους-ανοσολόγους, που επιδίδεται στην ανάλυση της πιθανότητας το CCSVI να είναι στην αρχή του προβλήματος της MS, και δεν το απορρίπτει καν.  Και αυτό γιατί, όπως λένε οι ίδιοι,

“η συνεισφορά των αγγείων στην MS πρέπει να είναι τέτοια ώστε τα αγγεία τελικά να βρίσκονται στην αρχική αιτία του προβλήματος, και να μην είναι απλά μία έκφανση της νόσου.  Ίσως η ισχυρότερη υποστήριξη για αυτόν τον ισχυρισμό να είναι το πλήθος των φαρμάκων για την MS που έχουν σχεδιαστεί, τα οποία στοχεύουν στην πρόσδεση των λευκών κυττάρων στα ενεργοποιημένα κύτταρα του ενδοθηλίου, μία βασική δομή του αιματεγκεφαλικού φραγμού”.  Τα φάρμακα για την MS, παραδοσιακά, στόχευαν να συγκρατήσουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού πίσω από το ενδοθήλιο.  Η ρήξη του αιματεγκεφαλιού φραγμού και η ενεργοποίηση του ενδοθηλίου ήταν το πρόβλημα.  Γιατί να μην είναι, λοιπόν, τα αγγεία η αιτία πίσω από όλο αυτό;

Είναι από τις ελάχιστες φορές που βλέπουμε νευρολόγους-ανοσολόγους να παραθέτουν Schelling και Putnam στην εργασία τους, καθώς και μία άλλη εργασία των Miyamoto και Yura, οι οποίοι είκοσι χρόνια πριν είχαν δείξει πως η αμφοτερόπλευρη στένωση των έξω σφαγίτιδων στα ποντίκια προκαλούσε ισχαιμία – η οποία ισχαιμία φαίνεται να προηγείται της απομυελίνωσης σύμφωνα με άλλη έρευνα του 2007 (Saindane et al).

Oι συγγραφείς της εργασίας δε βιάζονται να καταλήξουν αν το CCSVI όπως περιγράφηκε είναι η τελική αιτία του προβλήματος στα αγγεία, αλλά παραδέχονται πως αυτό από μόνο του οδηγεί σε νέες υποσχόμενες θεραπείες, γι αυτό και βάζουν την αγγειοπλαστική στη θέση που της αξίζει ως μία θεραπεία για έναν τύπο αγγειακού προβλήματος στην σκλήρυνση (βλέπε table 1).

Venous endothelial injury in central nervous system diseases

Η επίδραση της διαταραγμένης ροής στο ενδοθήλιο

Η υπόθεση εργασίας που έχουμε κάνει και εδώ, και φαίνεται πως θα αποδειχθεί, είναι ότι το CCSVI επιδεινώνει το ίδιο το CCSVI.  Δηλαδή, η διαταραχή στη ροή προκαλεί και νευρολογικά συμπτώματα, αλλά και τέτοιες αλλαγές στο ενδοθήλιο των φλεβών ώστε να επιδεινώνονται οι αρχικές στενώσεις.

Το ίδιο συμβαίνει, άλλωστε, με τη φλεβική ανεπάρκεια στα κάτω άκρα.  Κάθε φλεβική ασθένεια είναι προοδευτική, και η σκλήρυνση δεν είναι εξαίρεση.  Η πρόσφατη κουβέντα με τον Dr. Scholbach επιβεβαίωσε τους τρόπους με τους οποίους μία αρχική στένωση προκαλεί ζημιά, λόγω διαστολής, στην παράπλευρη φλέβα που θα αναλάβει να εκτονώνει τη ροή της στενωμένης φλέβας.

Η εργασία που μας στέλνει ο Mitsos αναλύει ακριβώς αυτές τις βλάβες στο ενδοθήλιο.  Ο ίδιος ο Zamboni έχει παρατηρήσει αλλαγές στον τύπο κολλαγόνου των σφαγίτιδων, στους ασθενείς με MS: πάχυνση, σε σημεία, του φλεβικού τοιχώματος, αλλαγή που συμβαίνει μόνο σε φλεβικές ασθένειες – σημάδι πως πάσχουμε από μία τέτοια.  Για τέτοια «πάχυνση» μίλησε χθες και ο Scholbach, στα πλαίσια του Nutcracker.

Effects of Disturbed Flow on Vascular Endothelium: Pathophysiological Basis and Clinical Perspectives

Η εργασία είναι γεμάτη λεπτομέρειες για τό τί συμβαίνει και σε αρτηρίες και σε φλέβες όταν έχεις διαταραγμένη ροή.

In the venous system, disturbed flow associated with reflux (i.e., retrograde flow) through dysfunctional or incompetent valves, outflow obstruction or stasis, or their combination, may cause venous hypertension, which may induce venous EC dysfunction and inflammation, and consequently result in the development and progression of chronic venous diseases, including varicose veins, deep venous thrombosis, and chronic venous insufficiency.

In the venous system, changes in hemodynamic forces in the vein wall, including shear stress and pressure, may induce inflammation and the subsequent remodeling of the wall and venous valves, which are the fundamental mechanisms underlying various venous pathologies, including telangiectasias, reticular veins, and varicose veins (424, 446, 448). Study of surgical specimens and direct observation by angioscopy have revealed that the wall and valves of varicose veins undergo profound morphological changes, with thickening in some segments of the wall and thinning in others, dilation of the valve annulus, bulging and stretching of the valvular leaflets, and even complete destruction of the valves

Στην παράγραφο ΙΙΙ, ορίζεται ως διαταραγμένη ροή, για το φλεβικό σύστημα, η παλινδρόμηση που προκύπτει είτε λόγω ανεπάρκειας βαλβίδων είτε λόγω εμποδίων στη ροή.

Παρακάτω, στο τμήμα C, σχολιάζεται η επίδραση της αγγειοπλαστικής στις αρτηρίες ως παράγοντας που διαταράσσει το ενδοθήλιο, οδηγώντας σε συχνές επαναστενώσεις τους πρώτους μήνες μετά την αγγειοπλαστική:

Balloon angioplasty is one of the most common modalities of treatment of coronary artery narrowing and occlusion, but a significant percentage of patients undergoing percutaneous balloon angioplasty would develop restenosis, with vessel wall thickening recurring within the first 6 mo in 30–40% of these cases (289, 394, 420). The frequency of restenosis after angioplasty has been correlated with impaired blood flow with low shear stress, which augments the inward vessel remodeling, cell migration, and activity of genes regulating migration, and significantly exacerbates the reduction in luminal size observed several months after the procedure (511, 604).

Οι παράγραφοι D και E είναι ολόκληρες αφιερωμένες στο τί συμβαίνει στη ροή, όταν οι βαλβίδες των φλεβών είναι ανεπαρκείς ή όταν υπάρχει άλλο εμπόδιο στη φλέβα.  Ο περίφημος “ανοσολογικός καταρράκτης”, όπως χαρακτηρίζουν οι νευρολόγοι τις επιθέσεις στη σκλήρυνση, συμβαίνει ως αποτέλεσμα μειωμένης φλεβικής ροής και πίεσης των τοιχωμάτων – δείτε παράγραφο V, τμήμα D.

The venular occlusion experiments show that reduction in flow and shear stress can rapidly set in motion an inflammatory cascade, including hallmarks like WBC adhesion to the endothelium and migration into the interstitium, ROS production, and parenchymal cell death that begins immediately after occlusion and continues for at least 1 h after the release of the occlusion and reperfusion.

Η απορία που έχω είναι (την σημειώνω με αφορμή την παρατήρηση πως η αγγειοπλαστική στις αρτηρίες οδηγεί ενίοτε σε μείωση διατομής της αρτηρίας, λόγω remodelling του αγγείου): θα μπορούσαν οι πολλές αγγειοπλαστικές στην ίδια φλέβα να οδηγούν σε τέτοιο τραυματισμό τη φλέβα (δηλαδή, τέτοιες αλλαγές στο ενδοθήλιο), ώστε να καταλήξει η φλέβα με σκληρότερο τοίχωμα εσωτερικά, άρα μικρότερη διατομή;  Οι ασθενείς που έχουν επαναστενώσει, π.χ., ήδη τρεις φορές στο ίδιο σημείο, θα μπορούσαν να το έχουν πάθει λόγω της ίδιας της αγγειοπλαστικής;  Έχει νόημα να προσπαθούμε να λύσουμε το πρόβλημα με τη μία, που σημαίνει μεγαλύτερες πιέσεις στη διαστολή; Ή όσες επαναστενώσεις έγιναν αφορούσαν underdilation αρχικά;  Ή δεν έχει σχέση η παρατήρηση για της αρτηρίες, γιατί στο CCSVI δεν κάνουμε αγγειοπλαστική του τοιχώματος, αλλά των βαλβίδων;

Παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση CCSVI σε υγιή πληθυσμό

Όπως θυμάστε, η έρευνα του Buffalo πέρυσι είχε καταλήξει πως ένα σημαντικό ποσοστό υγιών, ή τουλάχιστο ανθρώπων χωρίς κάποια νευρολογική νόσο, ήταν θετικοί στο CCSVI (ποσοστό 22.7%).  Μετά από αυτό το αποτέλεσμα, που επαναλήφθηκε ως εύρημα και σε άλλα κέντρα με ακτινοδιαγνωστές να εντοπίζουν κριτήρια CCSVI και σε υγιείς, κρίθηκε σκόπιμο να διερευνηθούν οι κοινοί παράγοντες κινδύνου, αν υπάρχουν, που συνηγορούν στην εκδήλωση CCSVI στον πληθυσμό που δε νοσεί με MS.

Risk Factors for Chronic Cerebrospinal Venous Insufficiency (CCSVI) in a Large Cohort of Volunteers

Είναι σημαντικό να αναφερθεί από την αρχή πως το ένα τρίτο των υγιών που διαγνώσθησαν με CCSVI είχαν συγγενή με MS (ποσοστό 32.1%), ενώ τα δύο κοινότερα ευρήματα CCSVI στους υγιείς ήταν η διάγνωση στένωσης σε σφαγίτιδα και η παλίνδρομη ροή στις εν τω βάθει φλέβες του εγκεφάλου.

Εν συντομία, παράγοντες κινδύνου που εντοπίστηκαν στους 252 υγιείς με CCSVI είναι το φύσημα καρδιάς (να υπογραμμιστεί ότι μία από τις αιτίες του είναι η καρδιακή βαλβιδική ανεπάρκεια), ιστορικό λοιμώδους μονοπυρήνωσης, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, και κάπνισμα, ενώ προστατευτικά φάνηκε να δρα η λήψη συμπληρωμάτων διατροφής, ιδίως του Gingko Biloba.

Mε έναν αριθμό μελετών να μην έχουν εντοπίσει το CCSVI σε απόλυτα νούμερα στους ασθενείς με MS, ή να το έχουν αντοπίσει και σε υγιείς, η παρούσα μελέτη θέλει να δει αν το CCSVI θα μπορούσε να είναι και αποτέλεσμα περιβαλλοντικών, ιογενών, διατροφικών ή άλλων παθολογικών παραγόντων.  Ο ιός Epstein Barr, για παράδειγμα, στον οποίο εμμένουν πολλοί νευρολόγοι, συσχετίζεται θετικά με τον εντοπισμό του CCSVI σε υγιείς.  Το κάπνισμα, που προκαλεί υποξία στο ενδοθήλιο, επίσης.  Καρδιαγγειακά νοσήματα, που εμφανίζουν συχνά συννοσηρότητα με την MS, εντοπίζονται και σε υγιείς με CCSVI (το ένα τρίτο των υγιών είχε περιφερειακά αγγειακά προβλήματα). Aναφέρεται, για παράδειγμα, πως μόνο το κριτήριο της ηλικίας είναι ικανό να δώσει συχνότερο CCSVI, αφού ασθενείς με ηλικία μεγαλύτερη των 70 ετών εμφανίζουν παλίνδρομη ροή στη σφαγίτιδα, λόγω, πιθανόν, χαλάρωσης του φλεβικού τόνου, όπως συμβαίνει συνήθως με τα αγγεία στο σώμα κατά την τρίτη ηλικία.

Είναι η τρίτη φορά που θίγεται δημόσια από σχετικούς με CCSVI ερευνητές η προστατευτική αξία του Gingko Biloba, οπότε θα κλείσω με την παράγραφο που το αφορά και μας αφορά:

Among protective factors, we found that everyday use of dietary supplements showed a trend for lower frequency of CCSVI. Dietary supplements are widely used for improving the integrity and function of veins in the lower limbs, in order to increase the integrity of the tissue to improve the vein’s function [47]. They also decrease the capillary’s permeability by reducing the number and size of pores in the capillary’s walls, improve the tone of or dilate the blood vessels and affect blood-clotting mechanisms [47]. In particular, we found that use of ginkgo showed a trend for a protective role in relation to CCSVI; however, because only 13% of participants answered this question, the data need to be confirmed in further studies. Ginkgo may reduce the risk of atherosclerosis by interfering with the receptor of the platelet activating factor in human cells [48]. Ginkgo also increases blood circulation to the brain, arms, and legs [49]. Ginkgo biloba is able to prevent the activation of endothelial cells, which play a key role in regulating vascular homeostasis, by hypoxic conditions both in a cell culture and in a complete perfused saphenous vein [50].

Σελίδα 1 από 3123