Tag Archives: λεμφοκύτταρα

CCSVI: μύθος ή αλήθεια;

Οι Νευρολόγοι πρέπει να αποφασίσουν: αν το CCSVI υπάρχει και είναι άλλη μία παθολογία στην MS, γιατί δεν διερεύνησαν κάτι σχετικό τόσα χρόνια οι θεράποντες της MS που γνώριζαν και για την περιφλεβική εκδήλωση εστιών και εναπόθεση σιδήρου, και τις φλεβικές αλλοιώσεις στον εγκέφαλο, αλλά κυρίως γνώριζαν τη μειωμένη ταχύτητα ροής του αίματος στο κεφάλι;  Αν το CCSVI δεν υπάρχει, πρέπει να το αποδείξουν.  Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να είναι συνεπείς στις θέσεις τους.

Αντίθετα, διακρίνω μία ασυνέπεια.  Δύο πρόσφατες εργασίες, νευρολογικής προέλευσης ακολουθούν αντίθετες ατραπούς: η μία, της 11ης Ιουλίου 2011, αρνείται πως υπάρχει καν CCSVI, ενώ η δεύτερη, με ημερομηνία δημοσίευσης την 14η Ιουλίου 2011, παραδέχεται πως οι αγγειακές παθολογίες είναι άξιες διερεύνησης.

CCSVI and MS

Vascular pathology in MS: mind boosting or myth busting?

Θα ασχοληθούμε με τη δεύτερη, που είναι προσβάσιμη ολόκληρη.  Γερμανική σχολή Νευρολογίας υποστηρίζει ότι

the relation of venous changes to the pathophysiology of MS may not be as simple as initially described and it certainly seems awkward to think of the complex disease MS solely as result of a simple venous outflow obstruction. Yet, the investigation of new vascular concepts as one variable in the pathophysiology of the autoimmune attack seems very worthwhile and may add to a better understanding of this devastating disorder.

Η φλεβική ανεπάρκεια αξίζει να διαρευνηθεί, αλλά: δε μπορεί να είναι τόσο απλό, πως από ένα ζευγάρι στενώσεις εξωκρανιακές καταλήγεις να έχεις MS, και επιπλέον αν υπάρχει φλεβική παθολογία, αυτή υπάρχει ταυτόχρονα με την αυτοάνοση επίθεση.

Δέχονται, όπως φαίνεται, a priori ότι υπάρχει αυτοάνοση επίθεση, και σε αυτήν θέλουν κάπως να κολλήσουν τη φλεβική ανεπάρκεια.  Φοβάμαι όμως ότι οι δύο θεωρίες, αυτοάνοση και φλεβική, είναι αμοιβαία αποκλειόμενες, και επειδή αμφιβάλλω πως οι ιατροί Νευρολόγοι δεν έχουν τις γνώσεις για να κατανοήσουν ότι μπορεί να συμβαίνει μόνο το ένα, χωρίς να χρειάζεται το άλλο, εικάζω πως αυτή τους η στάση σήμερα προετοιμάζει την παραδοχή του μέλλοντος: ναι, είναι φλεβική ανεπάρκεια, αλλά το παραδεχόμαστε όσο πιο ανώδυνα γίνεται.  Αφήνω όμως τις εικασίες και επιστρέφω στα συμπεράσματά τους.

Οι συγγραφείς παρουσιάζουν τα ευρήματα του Ζαμπόνι αλλά και τα αποτελέσματα άλλων ερευνών που έγιναν για να επαληθεύσουν το 100% συσχέτισης του CCSVI με την MS, τα οποία κάποτε όμως άγγιξαν και το απογοητευτικό 0%.  Δε σχολιάζουν τα διαφορετικά αυτά νούμερα περισσότερο από οποιoνδήποτε άλλο ερευνητή κατέληξε πως η ανίχνευση του CCSVI εξαρτάται πολύ από τον χειριστή του υπερήχου, και γι’ αυτό πρέπει να βρεθεί μία άλλη standardized μέθοδος ανίχνευσής του.

Ωστόσο, χάρη στη γνώση του CCSVI επανήλθαν προς αξιολόγηση ευρήματα που μάλλον θεωρούνταν επιφαινόμενα της νόσου, και όχι εμπλεκόμενα με την παθολογία της.  Το ερώτημά μου είναι: γιατί οι φίλοι Νευρολόγοι μόνο τώρα ασχολούνται με αυτά σα να πρόκειται για ουσιαστικά ζητήματα, και όχι τόσα χρόνια που είχαν μπροστά τους μία ανίατη “devastating disorder”, όπως οι ίδιοι χαρακτηρίζουν την MS?  Δε χρειαζόταν η ειδική γνώση του CCSVI για να μιλήσει κανείς για τον σίδηρο.

iron metabolism is controlled by a large number of enzymes and proteins. A malfunction in this sensitive system may result in an excess of free ionic Fe2+ which is potentially detrimental to the surrounding environment and finally may lead to the generation of harmful free radicals [29]. In the past, the functional role of iron for myelination and demyelination has been investigated in different animal models. Importantly, iron mediated oxidative stress is likely involved in the pathogenesis of demyelination [30], and venous haemorrhage with iron deposition has been reported in several demyelinating diseases other than MS as for example Hurst acute haemorrhagic leukencephalitis

Σίδηρος, ελεύθερες ρίζες, οξείδωση, απομυελίνωση: δε χρειαζόταν ο Ζαμπόνι για να μελετηθούν όλα αυτά που ήταν ήδη γνωστά.  30 χρόνια πίσω γνωρίζαμε ότι:

In first studies on specimen from MS patients in 1982, Craelius and colleagues found iron deposits close to demyelinating plaques in five of five MS cases, but not in any controls [33].  In contrast, a subsequent post-mortem study investigating 13 MS patients could not confirm  this observation [34]. Adams and colleagues analysed brain tissue of 70 MS patients and observed that veins localised in MS plaques were more extensively damaged than expected [27]. These alterations were seen as deposits of fibrin and fibrinoid in the vessel wall, frequent hemorrhages or residual hemosiderin as evidence of past haemorrhage as well as occlusion of plaque veins due to thrombosis, which correlated with iron deposition in only 21 patients.

Ακόμη κι αν δε μπόρεσε να την επαληθεύσει η δεύτερη έρευνα, η πρώτη του Craelius είχε βρει εναπόθεση σιδήρου πολύ κοντά στις απομυελινωτικές εστίες σε ασθενείς με MS, αλλά σε κανέναν υγιή, το 1982.

Επιπλέον: το hypoperfusion, το οποίο ο Ζαμπόνι βρήκε θετικά συσχετισμένο με το CCSVI, ήταν γνωστό από το 1990, οπότε και διατυπώθηκε η υπόθεση πως η αργή κυκλοφορία αίματος στον εγκέφαλο δύναται να διευκολύνει την έξοδο του ανοσοποιητικού:

In the late 1990s, the hypothesis arose that leukocyte trafficking into the parenchyma may be initiated through a reduction of blood flow [46]. Indeed, PWI analyses detected a significantly decreased cerebral blood flow of roughly 50 % and a more than twofold prolonged mean transit time throughout the NAWM in RRMS patients [47]. Moreover, CBF and CBV were also reduced in patients with primary progressive MS [48]. The same phenomenon was observed in the grey matter of MS patients which might be caused by the same mechanism underlying the reduced CBF in the NAWM [49]. Recently, these observations were confirmed by an independent group [50].

Συλλήβδην, όμως, αυτά τα δύο φαινόμενα, εναπόθεση σιδήρου και υποαιμάτωση, πέρασαν στη βιβλιογραφία θεωρούμενα επιφαινόμενα της νόσου.  Εντύπωση μας κάνει γιατί δε διερευνήθηκαν, εφόσον τόσο ο σίδηρος, ως βαρύ μέταλλο, όσο και η υποαιμάτωση μόνο αδιάφορα δεν κρίνονται τώρα.

Από εδώ και πέρα οι συγγραφείς διακριτικά μεταφέρουν το ενδιαφέρον στη σύνδεση αγγειακού και νευρικού συστήματος σε μοριακό επίπεδο.  Έχει πρόσφατα γραφτεί και εδώ πως εντοπίστηκε ένα μόριο που συνδέει τα δύο συστήματα: ο «παράγοντας αγγειακής ενδοθηλιακής ανάπτυξης» – vascular endothelial growth factor (VEGF) -  μπορεί να έλκει, σε χημικό επίπεδο, νευράξονες (άξονες είναι οι προεκτάσεις των νευρώνων, που λειτουργούν ως πινακίδες κατεύθυνσης στο νευρικό σύστημα).   Η έκφραση αυτού του μορίου ευνοείται σε συνθήκες υποξίας, και αυτό το μόριο, με τη σειρά του, έλκει τα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα, αναφέρουν οι συγγραφείς.  Με τη σειρά τους τα μακροφάγα και η νέα απομυελινωτική εστία ενθαρρύνει την περαιτέρω εκδήλωση του VEGF.  Δεν είμαι ειδική, αλλά νομίζω ότι ο συλλογισμός είναι λίγο κυκλικός: τί προκαλεί την αρχική διαταραχή και παρουσία του VEGF?  Η υποξία, λένε.  Τί προκαλεί την υποξία;  Η φλεγμονή και η απομυελίνωση.  Κάπως έτσι, κάνουν λόγο και για anti-VEGF θεραπείες.  Η συγκεκριμένη τοποθέτηση όμως αφορά μόνο τις φλεγμονές και υποτροπές, και τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού:

Not surprisingly, alterations in the VEGF/VEGFR system are observed in various inflammatory autoimmune diseases such as lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis and MS (reviewed in [60]). In MS, VEGF serum levels are elevated during relapses [61] and its receptor VEGFR2 (KDR/Flk-1) is highly expressed in active MS lesions, paralleled by an increased number of microvessels [62]. Breakdown of the blood-brain barrier is a significant event in MS lesions and the capability of VEGF to downregulate claudin-5 and occludins, key components of tight junctions, promotes BBB breakdown in murine MOG-EAE [54]. Additional EAE studies confirm the presence of increased angiogenesis and proinflammatory VEGF signalling in autoimmune CNS inflammation [62-66]. Conversely, one study also reports the downregulation of VEGF in astroglia of Lewis rats suffering from EAE [67].  Anti-VEGF therapy has originally evolved as a treatment against solid tumor growth and bevacizumab, a human monoclonal antibody to VEGF has been approved for the treatment of various types of cancer, as well as angiogenic ocular diseases [68]. The proinflammatory properties of VEGF render it a potential therapeutic target in autoimmune disease. Although human clinical studies on autoimmune diseases have not yet been reported, antagonizing VEGF signalling was effective in animal models of psoriasis [69,70], rheumatoid arthritis and [71] MS [64].

Συμμεριζόμενοι τη θεωρία του CCSVI, θα μπορούσαμε να υποθέσουμε πως η διαταραχή ροής στις φλέβες, και η συνεπαγόμενη υποξία, προκαλούν την έκφραση του μορίου VEGF, το οποίο ακολούθως δίνει “χημικό” σήμα διαταραχής στα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα.  Μάλλον όμως οι συγγραφείς θέλουν να το δουν αλλιώς: η αυτοάνοση επίθεση εκκινεί αρχικά από την απορρύθμιση του VEGF – αυτό που λέγαμε τόσα χρόνια, με άλλα λόγια: τί προκαλεί τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού;

Η μέρα είναι ζεστή και καλύτερα να μην ανάψει και άλλο η ανάλυση της εργασίας.  Παραμένουμε κοντά στην αρχική εντύπωση: πώς γίνεται η δεύτερη νευρολογική μελέτη να συζητά όλα τα αγγειακά φαινόμενα της MS τώρα, διατηρώντας βέβαια ακέραιο το λεξιλόγιο της αυτοανοσίας, ενώ η πρώτη απλά αμφισβητεί το CCSVI εξ αρχής;  Υπάρχει αγγειακή παθολογία στην MS τελικά ή δεν υπάρχει;  Αυτό είναι κάτι που πρέπει να αποφασίσουν με συνέπεια οι Νευρολόγοι.

Ευχαριστώ την φίλη Aliki για την αποστολή των δύο εργασιών.  Άραγε υπάρχει άλλη ασθένεια, πλην της MS, στην οποία οι ασθενείς βοηθιούνται μεταξύ τους περισσότερο από όσο τους βοηθάει ο θεράπων ιατρός;

Η σκλήρυνση δεν είναι αυτοάνοση

Το άρθρο είναι παλιό, του 2004, και δημοσιευμένο σε περιοδικό Νευρολογίας από τους επίσης Νευρολόγους Chaudhuri και Behan, εκ Γλασκώβης ορμώμενους.  Ο τίτλος του άρθρου είναι σαφής: Multiple Sclerosis is not an autoimmune disease.

Το άρθρο ξεκινάει με τη σύγκριση της MS με τα μοντέλα της EAE (Experimental Allergic Encephalomyelitis) και της ADEM (Acute Disseminated Encephalomyelitis – προσβολή της μυελίνης από ιό, βακτήριο, εμβολιασμό ή άλλη αιτία).  Οι ομοιότητες αυτών των δύο μοντέλων μεταξύ τους λειτούργησαν ως βάση της υπόθεσης πως και η MS είναι αυτοάνοση, καθώς υπάρχει μία κοινή συνιστώσα: η φθορά της μυελίνης.

Ναι, μόνο που στην MS, στο ένα τρίτο των εστιών περίπου, δεν υπάρχει παρουσία των λεμφοκυττάρων, κυττάρων του ανοσοποιητικού, τα οποία είναι πανταχού παρόντα στις ADEM και EAE.  Και ενώ η ζημιά στην ADEM περιορίζεται στην περιοχή της εστίας και μόνο, στην πολλαπλή σκλήρυνση υπάρχει ζημιά στη λευκή και φαιά ουσία του εγκεφάλου ακόμη και όταν αυτή δεν έχει χαρακτηριστικές εστίες.

Η πίστη στην αυτοάνοση θεωρία, λένε οι συγγραφείς, είναι μόνο πίστη και όχι επιστήμη.  Τα Τ κύτταρα, αυτά που θεωρούνται πως λόγω μίας διαταραχής εφορμούν στη μυελίνη, είναι παρόντα και στην κυκλοφορία του αίματος και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών που έχουν υποστεί εγκεφαλικό, και σε αυτούς η παρουσία των Τ κυττάρων εξηγείται ως αντίδραση στην προσβολή του εγκεφάλου και όχι ως αιτία.  Με λίγα λόγια, κανείς δεν είδε ποτέ, πώς θα μπορούσαμε άλλωστε, τα Τ κύτταρα να κάνουν τη ζημιά.  Υποθέτουμε μόνο πως αυτά είναι υπεύθυνα, γιατί βρίσκονται και αυτά παρόντα σε κάποιες εστίες, στον χώρο της καταστροφής.

Myelin-antigen reactive T cells are present in the peripheral blood and cerebrospinal fluid of patients in a variety of neurological disorders and show a 7-fold rise after acute stroke,where it is considered to be a response to acute brain injury rather than its cause.

Η αυτοάνοση θεωρία δεν εξηγεί, επίσης, τη γεωγραφική κατανομή της MS.  Αντίθετα, η πίστη σε αυτή έχει οδηγήσει στην παραγωγή φαρμάκων μη αποτελεσματικών, αν όχι επιζήμιων.

Despite the fact that MS does not fulfill the criteria of an autoimmune disease, this has not deterred researchers from attempts at using varied immunotherapies over the years, and having treatment fatalities on occasions. None of these therapies is effective or safe for long-term use. Optimism at the launch of each new MS immunotherapy is dampened by the ensuing failure, only to be followed by renewed expectations of yet another new treatment.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει πως δεν υπάρχει βιολογική συσχέτιση μεταξύ του πλήθους των υποτροπών και της πραγματικής επιδείνωσης.  Αν το φάρμακο μειώνει τις υποτροπές, αυτό δε σημαίνει τίποτα εφόσον δεν έχει αποδειχτεί πως οι υποτροπές σχετίζονται με την αναπηρία.

Οι συγγραφείς προτείνουν πως η MS είναι ασθένεια του μεταβολισμού των νευρώνων.  Άκρως έυστοχη η πρόταση, τόσο εν όψει της εργασίας των Prineas και Barnett, που μιλούν για θάνατο μιας ολόκληρης τροφικής αλυσίδας, πριν πεθάνει η μυελίνη, στο κεφάλι, όσο και της ‘μεγάλης ιδέας’ του Zamboni για την αντίστροφη φορά αίματος στο κεφάλι, την παρουσία σιδήρου και τη μειωμένη οξυγόνωση.  Υπάρχει δράση γλοίων, προστατευτικών των νευρώνων, ακόμη και πριν τη φλεγμονή – και αυτό το πιστοποιεί, τουλάχιστο για το οπτικό νεύρο, και ο Juurlink, σε εργασία του που έχουμε σχολιάσει.  Κακός μεταβολισμός εκ μέρους των νευρώνων είναι ο πραγματικός δείκτης για την πορεία της επιδείνωσης στην πολλαπλή σκλήρυνση.

Λίγο πριν την υποβολή του άρθρου τους, οι Chaudhuri και Behan αναφέρονται στα τελευταία ευρήματα των Αυστραλών Νευρολόγων, ευρήματα που λειτουργούν ως πυροτέχνημα στην αυτοάνοση πίστη/θεωρία:

At the time of the final submission of this manuscript, Barnett and Prineas have published pathological findings of the newly forming demyelinating lesion in 12 patients who died with acute MS. Extensive oligodendrocyte apoptosis and microglial activation with virtual absence of the lymphocytes or myelin phagocytes were the changes observed in the developing lesions, supporting our contention that the current laboratory model (EAE) and the autoimmune hypothesis of MS are both incorrect and inappropriate.

MS is not autoimmune

CCSVI και CEVO

Το πρόβλημα με τη Χρόνια Εγκεφαλονωτιαία Φλεβική Ανεπάρκεια δεν είναι μόνο η κακή αρχιτεκτονική των φλεβών, αλλά η επακόλουθη κακή ροή του αίματος.  Αυτό σημαίνει πως μπορεί να εντοπιστεί στένωση σε κάποιον υγιή που που όμως δεν καταλήγει σε κακή ροή.  Το CCSVI είναι επικίνδυνο οταν είναι και CEVO, Chronic Extracranial Venous Outflow Obstruction.

Αυτή είναι η λογική που έκανε τον Ζαμπόνι να αιτηθεί για πατέντα όταν εφηύρε το σύστημα υπερήχου για τη διάγνωση  της πολλαπλής σκλήρυνσης.

http://www.freepatentsonline.com/y2011/0009749.html

Όπως αναφέρουν οι συγγραφείς, η ιστολογία των πλακών στην σκλήρυνση εμφανίζει ομοιότητες με τις αλλοιώσεις λόγω χρόνιων φλεβικών ασθενειών στα κάτω άκρα: εναπόθεση σιδήρου, εμπλοκή Τ κυττάρων και λεμφοκυττάρων.  Ήδη από την εποχή του Charcot (Histology of ‘sclerose en plaque’ Gazette Hosp (Paris) 1868; 41: 554-566) είναι γνωστό πως υπάρχει φλέβα στο κέντρο κάθε εστίας στον εγκέφαλο, η οποία φλέβα είναι διογκωμένη και διχοτομεί την εστία κατά μήκος.  Τώρα, οι συγγραφείς έχουν παρατηρήσει πως:

in the deep cerebral veins (DCVs) anatomically related to plaque disposition, the hemodynamic parameters are consistently altered, with a high frequency of inversion of the physiological flow direction. In addition, the inventors have also noted the indices of resistance were dramatically increased with respect to those of healthy control subjects, suggesting an obstruction to venous flow that was localized at an extracranial level. (see e.g. Zamboni, P, Menegatti E, Bartolomei I, Galeotti R, Malagoni A. M, Tacconi G, Salvi F. Intracranial venous haemodynamics in multiple sclerosis. Curr Neurovasc Res 2007; 4).

Οι μορφολογικές ανωμαλίες που έχουν παρατηρηθεί στις φλέβες προκαλούν CEVO, αιμοδυναμικές μεταβολές δηλαδή και αντιστροφή της φυσιολογικής ροής του αίματος στο κεφάλι.  Το CEVO είναι αποκλειστικό χαρακτηριστικό της πολλαπλής σκλήρυνσης.

(Παρακαλώ κάποιος να χωρέσει την αυτοάνοση θεωρία εδώ μέσα…)

Δύο γκρουπ υγιών μελετήθηκαν σε σχέση με τους ασθενείς με MS.  Τα γκρουπ απαρτίζονταν από 60 νέους και 72 ηλικιωμένους.  Κανείς τους δεν ήταν θετικός στην ανίχνευση του CEVO.  Άλλοι 45 ασθενείς άλλων νευρολογικών νόσων πλην της MS μελετήθηκαν.  Ούτε σε αυτούς εντοπίστηκαν προβλήματα ροής.

Οι μελέτες των Ζamboni et al αναφέρουν πως τα ανοσοτροποποιητικά δεν έχουν επηρέσει τις στενώσεις με κανέναν τρόπο σε αυτούς που τα παίρνουν, αντιστρέφοντας έτσι το επιχείρημα πως μπορεί τέτοιες στενώσεις να είναι μέρος της φλεγμονής μιας αυτοάνοσης διαδικασίας.  Οι στενώσεις δεν είναι ούτε αποτέλεσμα ούτε σύγχρονες της MS.  Προηγούνται.

The present disclosure also shows that within the MS group of patients pharmacologically treated with immunomodulating and/or immunosuppressive drugs (particularly with respect to RR-SP group) the obstructive malformations are not reduced as compared to the non-treated patients.

The venous strictures, demonstrated in patients who underwent phlebography, are responsible for CEVO, causing severe hemodynamic alterations. CEVO must therefore be considered an exclusive characteristic of MS, and dramatically increases the risk of MS by 36 fold (OR 36, 95% CI 22-57, p<0.0001).

Η ύπαρξη CEVO αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης της MS 36 φορές.