Tag Archives: οξείδωση

Προτεινόμενη αντιοξειδωτική αγωγή (Dr. Zamboni)

Σε εργασία του 2009 ο Dr. Paolo Zamboni et al συζητά το οξειδωτικό στρες σε σχέση με τις νευροεκφυλιστικές παθήσεις, καθώς και προτεινόμενα αντιοξειδωτικά συμπληρώματα διατροφής, όταν τα αντιοξειδωτικά συστήματα του οργανισμού δεν αρκούν.

Oxidative Stress and Neurodegenerative Diseases

Σε παλαιότερο ποστ εδώ έχουμε γράψει πως το οξειδωτικό στρες έχει σχέση με την καταστροφική δράση των ελευθέρων ριζών στα κύτταρα.  Οι ελεύθερες ρίζες αποτελούν παραπροιόντα του μεταβολισμού.  Παράγονται κατά τη διάρκεια των χημικών διεργασιών του μεταβολισμού, από το οξυγόνο που χρησιμοποιείται για τις βιoλογικές καύσεις.  Οι ελεύθερες ρίζες είναι δραστικές μορφές οξυγόνου και μπορούν εύκολα να βλάψουν ζωτικά βιολογικά μόρια όπως τα λιπίδια, οι πρωτείνες και το DNA των κυττάρων.  Υπό κανονικές συνθήκες, οι ελεύθερες ρίζες εξουδετερώνονται από τα αντιοξειδωτικά συστήματα του οργανισμού.  Όταν όμως στον οργανισμό παράγονται περισσότερες ελεύθερες ρίζες από όσες μπορούν να εξουδετερωθούν, διαταράσσεται η βιοχημική ισορροπία και προκαλείται οξειδωτικό στρες: χιλιάδες ελεύθερες ρίζες πολιορκούν τα κύτταρα, εισχωρούν στο εσωτερικό τους και καταστρέφουν το DNA τους.  Έτσι, δημιουργούνται εκφυλιστικές βλάβες ή μεταλλάξεις.  Καθώς στη σημερινή εποχή ενοχοποιούνται όλο και περισσότεροι περιβαλλοντικοί παράγοντες για την πληθώρα ελευθέρων ριζών στο σώμα, αντιοξειδωτικές δίαιτες έχουν γίνει μόδα, ακόμη και όταν δεν υπάρχει οφθαλμοφανή ανάγκη.

Humans are constantly exposed to free radicals created by electromagnetic radiation from the manmade environment such as pollutants and cigarette smoke. Natural resources such as radon, cosmic radiation, as well as cellular metabolisms (respiratory burst, enzyme reactions) also add free radicals to the environment.

Στην περίπτωση της σκλήρυνσης, όμως, υπάρχει ανάγκη.  Το ίδιο και στην περίπτωση της Parkinson’s, του Alzheimer  και της ALS, ασθένειες όλες νευροεκφυλιστικές που έχουν συνδεθεί με μιτοχονδριακού τύπου βλάβες.

Oxidative stress arises due to disturbed equilibrium between pro-oxidant/antioxidant homeostasis that further takes part in generation of ROS and free radicals those are potentially toxic for neuronal cells. The reason for neuronal cell hypersensitivity towards oxidative stress arises due to anatomic and metabolic factors.

Το οξειδωτικό στρες ευνοείται σε συνθήκες κακού μεταβολισμού, αναφέρουν οι συγγραφείς της εργασίας.  Αρκεί να θυμηθούμε την υπόδειξη του Zivadinov, λίγα ποστ πιο πίσω, για τον υπο-μεταβολικό χαρακτήρα της σκλήρυνσης (κακός μεταβολισμός λόγω CCSVI).  Ένας φαύλος κύκλος ξεκινάει με το CCSVI και μπορεί να παρεκτραπεί επικίνδυνα χάρη στη δράση ελευθέρων ριζών.

Brain contains high level of fatty acids which are more susceptible to peroxidation, that consumes an inordinate fraction (20%) of total oxygen consumption for its relatively small weight (2%). In addition, it is not particularly enriched in antioxidant defenses. Brain is lower in antioxidant activity in comparison with other tissues, for example, about 10% of liver. Moreover, human brain has higher level of iron in certain regions and in general has high levels of ascorbate. As evident from above data, neural cells are considered to be more susceptible to oxidative damage as compared to other body tissues.

Ενδιαφέρουσα η γνώση πως ο εγκέφαλος έχει σχετική επιρρέπεια στο οξειδωτικό στρες, καθώς καταναλώνει αρκετή ποσότητα οξυγόνου, περιέχει υψηλότερη ποσότητα σιδήρου σε ορισμένες περιοχές και διαθέτει πεπερασμένη αντιοξειδωτική ικανότητα.  Ακόμη και η φυσιολογική διαδικασία της γήρανσης συνδέεται με τη δράση του οξειδωτικού στρες.

Most astounding effect of aging can be described as neurodegeneration associated with disturbed metal metabolism. In aged brain, accumulation of redox metals (Copper, Iron and Zinc) have been found to substantively increased due to concentration of metals by blood brain barrier (BBB) at junction of neuronal environment and blood vessels. This makes aged brain more prone to initiate neurodegeneration in vicinity of neuronal cells in brain.

Για τον Dr. Zamboni, ο ίδιος ο σίδηρος στον εγκέφαλο δύναται να εκκινήσει την αλυσιδωτή αντίδραση της MS: όταν τα αγγεία του εγκεφάλου πάσχουν, λόγω αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης (CCSVI), διαρρηγνύονται πιο εύκολα.  Τα ερυθρά κύτταρα του αίματος, που διαρρέουν, είναι φορείς σιδήρου.  Η μυελίνη, ή μάλλον τα ολιγοδενδροκύτταρα που την παράγουν, έλκουν φυσικά τον σίδηρο, ο οποίος ειναι η τροφή τους.  Η υπερσυγκέντρωση σιδήρου, όμως, εξ αιτίας του CCSVI, δρα τοξικά στα κύτταρα και τη μυελίνη, με επακόλουθο το θάνατο αυτής – και, πιθανόν, όλα τα υπόλοιπα στάδια (μακροφάγα, Τ κύτταρα, φλεγμονή κλπ.)

Πέρα από τη σκλήρυνση, τα αντιοξειδωτικά έχουν υπονοήσει θετική δράση σε μία σειρά παθήσεων:

It has been reported in epidemiological studies that many of antioxidant compounds posses anti inflammatory, antiatherosclerotic, antitumor, antimutagenic, anticarcinogenic, antibacterial and antiviral activities to greater or lesser extent. In many cases, increased oxidative stress is a widely associated in the development and progression of diabetes and its complications which are usually accompanied by increased production of free radicals or failure of antioxidant defense. Though the intake of natural antioxidants has been reported to reduce risk of cancer, cardiovascular diseases, diabetes and other diseases associated with aging, there is considerable controversy in this area. Leukocytes and other phagocyte destroy bacteria, parasites and virus-infected cells with NO, O2, H2O2, and OCl, those are powerful oxidants and protect humans from infection. However, they cause oxidative damage and mutation to DNA and participate in the carcinogenic process if unchecked. In many cases, it is concluded that antioxidants modulate the pathophysiology of chronic inflammation up to some extent. Moreover, experiments and studies infer that antioxidants are needed to scavenge and prevent the formation of ROS and reactive nitrogen species (RNS); out of them, some are free radicals while some are not. There is growing evidence that oxidative damage to sperm DNA is increased when there is ascorbate insufficiency in diet. This strongly suggests the protective role of antioxidant in our daily diet.

Και πάμε στο ζουμί.  Αυτά που αναφέρονται σχεδόν σαν προτεινόμενα στην εργασία είναι τα εξής; κρεατίνη, σελήνιο, ψευδάργυρος, βιταμίνες A, C, E, πολυφαινόλες (πράσινο τσάι), γλουταθειόνη, αργινίνη, κιτρουλίνη, ταυρίνη, β-καροτίνη, συνένζυμο Q10.

Kαθώς υπάρχουν ενδείξεις, λένε οι συγγραφείς, πως μία αντιοξειδωτική διατροφή έχει νευροπροστατευτικό ρόλο, θέτουν πιο δραστικούς στόχους για το μέλλον, και το μέλλον της MS, με τη μορφή εμβολιασμού έναντι σε τοξικές πρωτείνες:

There are clinical evidences that neurodegenerations can be ameliorated upon dietary intake or supplementary intake of natural antioxidants. Dietary intake contains variety of antioxidants vitamin supplements those play a vital role in neuroprotection in variety of neurological disorders.
These natural antioxidants prevent oxidation of proteins, lipid peroxidations and prevent generation of ROS, thus act as upstream therapeutic barrier to OS.
One of important futuristic upstream therapeutic aspect that can regulate oxidative stress to protect neuronal cells from death is vaccination against potential toxic protein formed in different types of neuronal disorders. A promising example is Amyloid-β vaccination in AD that prevents plaque formation and subsequent neuron inflammation. This could be a therapeutic strategy for other neurological disorders lead by OS, such as in MS.

Robert Zivadinov: Ο κεντρικός ρόλος του CCSVI στην MS.

Robert Zivadinov. CCSVI and Brain Perfusion

Το βίντεο που παρατέθηκε είναι παρμένο από το Συμπόσιο του CCSVI, διοργανωμένο τον περασμένο Ιούλιο στο Manhattan με την επιμέλεια του Dr. Sclafani.  Ο ομιλητής, Νευρολόγος Dr. Robert Zivadinov, συνιστά σε ολόκληρη τη νευρολογική κοινότητα “προσοχή, πριν βγάλει βιαστικά συμπεράσματα”, αφού οι ενδείξεις είναι υπέρ του CCSVI ως παράγοντα στην εκδήλωση της MS.

Τέσσερις ήταν οι γνωστοί παράγοντες μέχρι στιγμής, αλλά κανείς δεν εξηγεί την ασθένεια ικανοποιητικά από μόνος του: α. μολυσματικός παράγοντας (π.χ. ιός Epstein Barr), b. γενετική προδιάθεση, c. περιβαλλοντικοί λόγοι (κάπνισμα, βιταμίνη D), d. ανώμαλη ανοσολογική αντίδραση.

Ο ιός Epstein Barr, για παράδειγμα, που υπάρχει στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με MS που μελέτησε ο ίδιος (99%), υπάρχει και στη συντριπτική πλειοψηφία των υγιών, με τους οποίους αντιπαρέβαλε την πρώτη ομάδα (97%).  Το δε κάπνισμα έχει οπωσδήποτε σχέση με την τιμή των Matrix Metalloproteinases, οι οποίες είναι υπεύθυνες για την ακεραιότητα του αιματεγκεφαλικού φραγμού.

Αναφέρει πως ο ίδιος, πριν τον Dr. Zamboni, είχε εκδηλώσει ενδιαφέρον για τη μειωμένη ορατότητα των ενδοκρανιακών φλεβών στους ασθενείς με MS.  Έρευνά του, με μηχάνημα υψηλής ανάλυσης 7 Tesla, είχε δείξει “στάση αίματος σε φλέβες εντός και εκτός εστιών”, φαινόμενο που δεν έχει παρατηρήσει ο ίδιος σε άλλη ασθένεια της λευκής ουσίας.

Αμφιβάλλει, ωστόσο, πως ο σίδηρος έχει αιτιακή σχέση με την MS.  Το ερώτημα αν η εναπόθεση σιδήρου, όπως προτείνει ο Dr. Zamboni, προκαλεί φλεγμονές, μοιάζει για αυτόν να απαντάται εξίσου και από την αντίστροφη.  Ωστόσο δε μπορεί να παραγνωρίσει το γεγονός πως αφύσικα υψηλός σίδηρος υπάρχει στους ασθενείς με MS σε σχέση με υγιείς.  Παράδειγμα: 14χρονα παιδιά με MS, και διάρκεια στον χρόνο της ασθένειας τα τρία έτη, είχαν 100% περισσότερο σίδηρο στον εγκέφαλο από υγιείς συνομηλίκους τους.

Στα διαγνωστικά κριτήρια του CCSVI, που παραμένουν αρκετά υποκειμενικά ακόμη, προσθέτει αυτός τη μειωμένη ταχύτητα του σκιαγραφικού στην επεμβατική φλεβογραφία.  Γιατί, ναι μεν ανωμαλίες τύπου CCSVI βρίσκονται και σε υγιείς, αλλά η αργή ροή φαίνεται να είναι ίδιον των ασθενών.  Δεν είναι απόλυτος πως το CCSVI έχει εμβρυολογική προέλευση.  Παραθέτει τα εξής ενδιαφέροντα στοιχεία: στην ομάδα των υγιών με CCSVI, που εντόπισε ο ίδιος, είδε κάποια κοινά επιβαρυντικά: “vascular infective and inflammatory agents, heart disease, Epstein Barr virus, irritable bowel syndrome, smoking”, ενώ το κοινό προστατευτικό στοιχείο αυτών ήταν η χρήση τους ουσίας Gingko Biloba.  Θα μπορούσε, λοιπόν, το CCSVI των “υγιών” να είναι εν μέρει επίκτητο;  Φαίνεται πως θα μπορούσε.

Στη συνέχεια ανοίγει το μεγάλο κεφάλαιο του blood brain barrier.  Καταστροφή στο ενδοθήλιο μπορεί να συμβεί για τους εξής κάτωθι λόγους, καθένας από τους οποίους κάνει χώρο για τη θεωρία του CCSVI: παλινδρόμηση αίματος, υποαιμάτωση και οξειδωτικό στρες, αργός μεταβολισμός, κακή ροή του ΕΝΥ, κάποιος ιός (Epstein Barr).

H ομιλία του Zivadinov είναι, στην ουσία, αφιερωμένη στην υποαιμάτωση του εγκεφάλου των ασθενών με MS, ένα υπο-μελετημένο φαινόμενο.  Το εντυπωσιακό, υπέρ του CCSVI, επιχείρημα για το πώς η αργή απομάκρυνση του αίματος, λόγω εξωκρανιακών στενώσεων, μπορεί να προκαλεί με τη σειρά της τοπική υποξία, λόγω μη απορροφησιμότητας του οξυγόνου και των θρεπτικών ουσιών, και άρα θάνατο ολιγοδενδροκυττάρων και πιθανόν φλεγμονές, εκφέρεται από το στόμα του Zivadinov:

The rate of tranfer of nutrients (primarily oxygen and glucose) from the capillary bed into the brain fluid is proportional to the rate of blood flow through the capillary bed.  An obstruction of the extracranial venous drainage pathways may significantly reduce the supply of brain nutrients and potentially result in hypoxia.  Removing an obstruction in the IJVs or azygos vein could increase blood flow through the cerebral capillary bed with consequent increase in the transfer of oxygen, glucose and other  nutrients into the brain, which may result in immediate temporary reduction of subjective complaints of fatigue and cognitive impairment.

Δέχεται ως αληθινές τις βελτιώσεις στα αισθήματα κόπωσης και αντίληψης, μετά την αγγειοπλαστική, παραδεχόμενος πως η Νευρολογία δε μπορεί να τα μετρήσει ικανοποιητικά.

Το ερώτημα που προκύπτει λοιπόν, είναι: πόσο αυξημένη φλεβική πίεση απαιτείται ώστε το CCSVI να επιτρέπει τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού; Αλλιώς: τί ποσοστό υποαιμάτωσης οδηγεί σε υποξία και θάνατο ολιγοδενδροκυττάρων;

Σε δική του έρευνα πάνω σε 16 ασθενείς με RR MS και 8 υγιείς είχε δειχθεί πως όσο χειρότερο το CCSVI, τόσο χειρότερη η αιμάτωση του εγκεφάλου.  Ακόμη και συγκρινόμενοι μεταξύ τους οι ασθενείς είχαν διαφορές, με αυτούς που είχαν περισσότερες εξωκρανιακές στενώσεις να έχουν δραματικά μειωμένη αιμάτωση.

Αυτός, κατά τη γνώμη του, είναι ο κεντρικός ρόλος του CCSVI στην MS.

Κάπου εδώ, όμως, κάνει την πλήρη στροφή ξεκαθαρίζοντας πως, αν και η πυροδότηση των γεγονότων είναι πιθανόν το CCSVI, στην πορεία η MS γίνεται μία αυτοάνοση διαδικασία.  Δεν εξηγεί, δε μπαίνει σε λεπτομέρειες, αλλά υπογραμμίζει πως τα τροποποιητικά φάρμακα βοηθάνε, και αυτό είναι μία ένδειξη αυτοανοσίας στην MS.  Ακούστε το, αν θέλετε, στο τριακοστό όγδοο λεπτό να το συζητήσουμε.  Εκεί φαίνεται να χωρίζει την MS σε ασθένεια δύο σταδίων: στα πρώτα στάδια είναι περισσότερο ωφέλιμο, λέει, να κάνεις αγγειοπλαστική, από ότι σε προχωρημένα στάδια, στα οποία η MS αποκτά αυτοάνοσο χαρακτήρα.  Ομολογώ πως δεν καταλαβαίνω τη διάκριση.  Ευπρόσδεκτη οποιαδήποτε διευκρίνηση.

Κλείνει με την έρευνα που εκπόνησε ο ίδιος μαζί με τον Dr. Haacke, στην οποία βρήκαν μεωμένη ορατότητα των φλεβών στον εγκέφαλο ασθενών με MS, εύρημα που διασταύρωσαν αργότερα και στους ασθενείς με CCSVI.  “20% lower venous volume” είχαν οι ασθενείς με MS και CCSVI, σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό.  Συγκρίνοντας το ενδοκρανιακό και εξωκρανιακό pattern, πρόσεξαν πως όσο περισσότερες οι εξωκρανιακές στενώσεις, τόσο λιγότερες οι ορατές ενδοκρανιακά φλέβες.  Εικάζουν πως, με τον χρόνο, επέρχεται μία μορφολογική αλλοίωση των φλεβών εντός του εγκεφάλου, κατά το ακόλουθο μοντέλο:

decreased metabolism -> hypoxia -> gloiosis -> morphological changes/atrophy of the veins in the brain

Μία εν συνόλω ενδιαφέρουσα ομιλία.

Ολιγοδενδροκύτταρα

Τα ολιγοδενδροκύτταρα είναι τα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή της μυελίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Η σκλήρυνση χαρακτηρίζεται νόσος απομυελινωτική, και η αυτοάνοση θεωρία πρεσβεύει πως το ανώμαλο ανοσοποιητικό στρέφεται εναντίον της υγιούς μυελίνης, καταστρέφοντάς την.

Όμως στην σκλήρυνση έχει δειχθεί πως προηγείται η καταστροφή των ολιγοδενδροκυττάρων της φθοράς της μυελίνης, εύρημα εντυπωσιακό που θέτει τουλάχιστο δύο ερωτήματα: είναι ακριβής ο ορισμός “απομυελινωτική νόσος” στην σκλήρυνση ή είναι περιοριστικός;  Και ποιά διαδικασία οδηγεί στον θάνατο των ολιγοδενδροκυττάρων πριν τη φθορά της μυελίνης;  Είναι σημαντικό να ξεκαθαρισθεί η σχέση αιτίου/αιτιατού, αφού, αν πιθανόν ελέγξουμε τη διαδικασία εξ αιτίας της οποίας πεθαίνουν τα ολιγοδενδροκύτταρα, ελέγχουμε και την υγεία της μυελίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αφού τα πρώτα παράγουν τη δεύτερη.

Πιθανές αιτίες λοιπόν:

1.  Τα χαμηλά επίπεδα οξυγόνου σχετίζονται με θάνατο ολιγοδενδροκυττάρων.  Η παροδική ισχαιμία προκαλεί αντίστοιχο φαινόμενο, με επακόλουθο επίσης την απώλεια μυελίνης.  Πείραμα έδειξε πως όταν ζώα εργαστηρίου εκτέθηκαν σε περιβάλλον υποξίας (δέκα λεπτά με 10% οξυγόνο, όταν στον αέρα υπάρχει 21%), επήλθε θάνατος ολιγοδενδροκυττάρων.

Selective Glial Vulnerability following Transient Global Ischemia in Rat Brain

Στην MS υπάρχουν διαπιστωμένα χαμηλά επίπεδα οξυγόνου, αν και ο μηχανισμός που τα προκαλεί διαφεύγει της αυτοανοσίας.  Έχουν περιγραφεί όμως από τον Dr. Haacke χαρακτηριστικά:

Our finding of decreased visibility of veins in periventricular white matter in MS is thought to be a result of decreased oxygen utilization in the chronic and widespread diseased tissue state of MS that lends to decreased levels of oxygen extraction, or correspondingly, decreased levels of venous deoxyhemoglobin. In fact, prior PET investigation has shown that oxygen utilization, including regional cerebral oxygen utilization and oxygen extraction, is reduced significantly in both white matter and peripheral cortical gray matter in MS.

Εν ολίγοις, ο Haacke είδε πως ήταν μετά δυσκολίας ορατές οι φλέβες περικοιλιακά, στη λευκή ουσία του εγκεφάλου των ασθενών, εύρημα που αποδόθηκε στην μη αξιοποίηση του οξυγόνου.

Diminished visibility of cerebral venous vasculature in multiple sclerosis by susceptibility-weighted imaging at 3.0 T

2.  Πέρα από την σκλήρυνση, η φθορά ολιγοδενδροκυττάρων και μυελίνης συμβαίνει και σε άλλες παθήσεις, και δεν είναι ειδική της MS.  Αυτές οι παθήσεις είναι το Alzheimer’s, οι τραυματισμοί της σπονδυλικής στήλης, το Parkinson’s, η ισχαιμία και η υποξία, ξαναλένε οι McTigue and Tripathy, το 2008.

The life, death, and replacement of oligodendrocytes in the adult CNS

Τί σημαίνει αυτό;  Ότι υπάρχουν, πιθανόν, και άλλοι παθογενετικοί μηχανισμοί με το ίδιο αποτέλεσμα, δηλαδή τη φθορά ολιγοδενδροκυττάρων και μυελίνης, και δεν είναι κατ’ανάγκην αυτά αποτελέσματα ενός ανώμαλου ανοσοποιητικού.  Ο σίδηρος, για παράδειγμα, με τις οξειδωτικές του ικανότητες μπορεί να προκαλέσει το ίδιο:

The oligodendrocyte response to oxidative stress derived from the excess of free ferrous iron would be the lipid damage and demyelination with the consequent perturbation of information transfer.

About the presence of hemosiderin in the hippocampus of Alzheimer patients.

Συμπερασματικά: το μοντέλο της χρόνιας φλεβικής ανεπάρκειας που προτείνει η ΧΕΝΦΑ υπονοεί και την υποξία και το οξειδωτικό στρες μέσω σιδήρου και εξηγεί, έτσι, τον θάνατο ολιγοδενδροκυττάρων πριν από τη μυελίνη, που διαπιστωμένα συμβαίνει στην πολλαπλή σκλήρυνση.  Η τρέχουσα θεώρηση με το κακό ανοσοποιητικό στη θέση του ενόχου δεν έχει δώσει εξηγήσεις για όλα αυτά.

Ματ σε δύο κινήσεις.  Ώρα να μαζέψει η αυτοανοσία τη βασίλισσα.

Η επίδραση του καπνίσματος στα συμπτώματα και την εξέλιξη της MS.

Αν η MS ήταν αυτοάνοση, θα μπορούσαμε πιο εύκολα να γίνουμε όλοι καπνιστές.  Και αυτό γιατί η νικοτίνη φαίνεται να δρα ανοσοκατασταλτικά, αφού μειώνει πολύ την αντίδραση των Τ κυττάρων:

Nicotine, a major constituent of cigarette smoke, has been shown to suppress the T-cell response, and to affect the differentiation, phenotype, and function of antigen presenting cells. […] In the murine experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model of MS, nicotine exposure was shown to delay and attenuate CNS inflammation and autoimmune responsiveness to myelin antigen. Another component of cigarette smoke, acrolein, has been associated with immunosupression and proposed to produce neurodegeneration.

The effect of smoking on the symptoms and progression of MS: a review

Όμως κάτι πάει λάθος, και ενώ η νικοτίνη αποδεδειγμένα εμποδίζει την (αντί)δραση των Τ κυττάρων, η σκλήρυνση εξακολουθεί να υφίσταται, και μάλιστα χειρότερη, σε καπνιστές.

Το γενικό συμπέρασμα της εργασίας είναι πως ένας καπνιστής βιώνει επιδείνωση των συμπτωμάτων του, αν πάσχει ήδη από MS, ή είναι πιθανότερο να διαγνωσθεί σε νεαρότερη ηλικία, σε σχέση με έναν μη καπνιστή.  Ακόμη και το παθητικό κάπνισμα ευνοεί την εκδήλωση MS στην παιδική ηλικία, ενώ οι ασθενείς που καπνίζουν θα χαρακτηρισθούν γρηγορότερα με την προοδευτική μορφή της νόσου.  Το κάπνισμα δύναται ακόμη να επισπεύσει ένα δεύτερο νευρολογικό επεισόδιο σε ασθενή με μεμονωμένο επεισόδιο.

Διάφοροι μηχανισμοί προτείνονται για τον τρόπο με τον οποίο το κάπνισμα επηρεάζει την πορεία της σκλήρυνσης που είναι, σύμφωνα με τους συγγραφείς, αγνώστου αιτιολογίας και πολυπαραγοντική.  Απευθείας σύνδεση γίνεται με τη φλεβική ανεπάρκεια των κάτω άκρων, η οποία επίσης επιδεινώνεται σε καπνιστές, σε σχέση με μη καπνιστές.  Η υποξία, τόσο σε ασθενείς με MS/CCSVI όσο και σε ασθενείς με φλεβική ανεπάρκεια των κάτω άκρων, επιδεινώνεται από το κάπνισμα και διαταράσσει το ενδοθήλιο, αυτό το στρώμα στο οποίο το φλεβικό σύστημα συναντά το ανοσοποιητικό:

It has been hypothesized that the effect of hypoxia on the functional state of the endothelium can be the starting point of a cascade of events leading to disorganization of the vessel typical of venous pathologies such as varicose veins. Hypoxia activates the endothelial cells, resulting in the production of proinflammatory factors within the vessel wall, increased capillary permeability and local inflammatory changes.

Οι συγγραφείς θίγουν το θέμα CCSVI, εικάζοντας πως το κάπνισμα μπορεί να επιδρά δυσμενώς στην αιμοδυναμική των ασθενών, και έτσι να σχετίζεται με χειρότερη MS.

Κάνει και άλλα τρομαχτικά όμως το κάπνισμα.  Οδηγεί σε εναπόθεση σιδήρου σε ένα ήδη επιβαρυμένο και υπερφορτωμένο νευρικό σύστημα, καθώς και συσσώρευση βαρέων μετάλλων με οξειδωτικές ικανότητες για τον οργανισμό – ό,τι χειρότερο δηλαδή:

Chronic smoking can lead to iron overload. In fact, tissue hypoxia from smoking results in erythrocytosis and increased production of erythropoietin which consequently increases the red cell mass. This in turn augments cell turnover and the number of red blood cells destroyed, resulting in iron overload. Cigarette smoke also contains toxic heavy metals such as mercury, cadmium, manganese, and lead. In addition to potential neurotoxicity, accumulation of these toxic metal species may result in disturbance of iron metabolism in astrocytes and in the brain.

Ένα αναμμένο τσιγάρο παράγει 4.500 χιλιάδες χημικές ουσίες με καρκινικές, τοξικές και ικανές για μετάλλαξη στα κύτταρα ιδιότητες.  Περισσότεροι από 1.3 δις ανθρώπων καπνίζουν ήδη, ενώ κάθε χρόνο περίπου 30 εκατομμύρια άνθρωποι αρχίζουν το κάπνισμα.  Το κάπνισμα είναι μία από τις βασικές πλην ικανές να προληφθούν αιτίες θανάτου ή χρόνιων ασθενειών.  Με λίγα λόγια, το smoking talk θα άξιζε να είναι μπλογκ από μόνο του, τη στιγμή που υφίσταται μάλιστα αντικαπνιστικός νόμος που τραγελαφικά καταπατείται.  Ουδείς ρωτάει τον παθητικό καπνιστή αν έχει επιλογή.  Αντίθετα, τον εκθέτουμε και αυτόν σε χρόνιες δόσεις υδροκυάνιου, ουσίας δηλητηριώδους που από μόνη της επιφέρει απομυελινωτικές εστίες:

Inhaled tobacco smoke is a major source of hydrogen cyanide. The levels of cyanide and its main metabolite, thiocyanate, are strongly correlated with the amount of smoking. Cyanide has been shown to induce selective demyelination in animal models. Demyelinative lesions were produced more successfully if repeated rather smaller doses of cyanide were administered, than one single large dose.

Αν και η πίστη στην αυτοανοσία της MS είναι, συλλογικά, πιο επικίνδυνη από ένα τσιγάρο, η παραδοχή της φλεβικής θεωρίας στην σκλήρυνση επιβάλλει αυτόματα το “ου καπνίσεις”.

CCSVI: μύθος ή αλήθεια;

Οι Νευρολόγοι πρέπει να αποφασίσουν: αν το CCSVI υπάρχει και είναι άλλη μία παθολογία στην MS, γιατί δεν διερεύνησαν κάτι σχετικό τόσα χρόνια οι θεράποντες της MS που γνώριζαν και για την περιφλεβική εκδήλωση εστιών και εναπόθεση σιδήρου, και τις φλεβικές αλλοιώσεις στον εγκέφαλο, αλλά κυρίως γνώριζαν τη μειωμένη ταχύτητα ροής του αίματος στο κεφάλι;  Αν το CCSVI δεν υπάρχει, πρέπει να το αποδείξουν.  Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να είναι συνεπείς στις θέσεις τους.

Αντίθετα, διακρίνω μία ασυνέπεια.  Δύο πρόσφατες εργασίες, νευρολογικής προέλευσης ακολουθούν αντίθετες ατραπούς: η μία, της 11ης Ιουλίου 2011, αρνείται πως υπάρχει καν CCSVI, ενώ η δεύτερη, με ημερομηνία δημοσίευσης την 14η Ιουλίου 2011, παραδέχεται πως οι αγγειακές παθολογίες είναι άξιες διερεύνησης.

CCSVI and MS

Vascular pathology in MS: mind boosting or myth busting?

Θα ασχοληθούμε με τη δεύτερη, που είναι προσβάσιμη ολόκληρη.  Γερμανική σχολή Νευρολογίας υποστηρίζει ότι

the relation of venous changes to the pathophysiology of MS may not be as simple as initially described and it certainly seems awkward to think of the complex disease MS solely as result of a simple venous outflow obstruction. Yet, the investigation of new vascular concepts as one variable in the pathophysiology of the autoimmune attack seems very worthwhile and may add to a better understanding of this devastating disorder.

Η φλεβική ανεπάρκεια αξίζει να διαρευνηθεί, αλλά: δε μπορεί να είναι τόσο απλό, πως από ένα ζευγάρι στενώσεις εξωκρανιακές καταλήγεις να έχεις MS, και επιπλέον αν υπάρχει φλεβική παθολογία, αυτή υπάρχει ταυτόχρονα με την αυτοάνοση επίθεση.

Δέχονται, όπως φαίνεται, a priori ότι υπάρχει αυτοάνοση επίθεση, και σε αυτήν θέλουν κάπως να κολλήσουν τη φλεβική ανεπάρκεια.  Φοβάμαι όμως ότι οι δύο θεωρίες, αυτοάνοση και φλεβική, είναι αμοιβαία αποκλειόμενες, και επειδή αμφιβάλλω πως οι ιατροί Νευρολόγοι δεν έχουν τις γνώσεις για να κατανοήσουν ότι μπορεί να συμβαίνει μόνο το ένα, χωρίς να χρειάζεται το άλλο, εικάζω πως αυτή τους η στάση σήμερα προετοιμάζει την παραδοχή του μέλλοντος: ναι, είναι φλεβική ανεπάρκεια, αλλά το παραδεχόμαστε όσο πιο ανώδυνα γίνεται.  Αφήνω όμως τις εικασίες και επιστρέφω στα συμπεράσματά τους.

Οι συγγραφείς παρουσιάζουν τα ευρήματα του Ζαμπόνι αλλά και τα αποτελέσματα άλλων ερευνών που έγιναν για να επαληθεύσουν το 100% συσχέτισης του CCSVI με την MS, τα οποία κάποτε όμως άγγιξαν και το απογοητευτικό 0%.  Δε σχολιάζουν τα διαφορετικά αυτά νούμερα περισσότερο από οποιoνδήποτε άλλο ερευνητή κατέληξε πως η ανίχνευση του CCSVI εξαρτάται πολύ από τον χειριστή του υπερήχου, και γι’ αυτό πρέπει να βρεθεί μία άλλη standardized μέθοδος ανίχνευσής του.

Ωστόσο, χάρη στη γνώση του CCSVI επανήλθαν προς αξιολόγηση ευρήματα που μάλλον θεωρούνταν επιφαινόμενα της νόσου, και όχι εμπλεκόμενα με την παθολογία της.  Το ερώτημά μου είναι: γιατί οι φίλοι Νευρολόγοι μόνο τώρα ασχολούνται με αυτά σα να πρόκειται για ουσιαστικά ζητήματα, και όχι τόσα χρόνια που είχαν μπροστά τους μία ανίατη “devastating disorder”, όπως οι ίδιοι χαρακτηρίζουν την MS?  Δε χρειαζόταν η ειδική γνώση του CCSVI για να μιλήσει κανείς για τον σίδηρο.

iron metabolism is controlled by a large number of enzymes and proteins. A malfunction in this sensitive system may result in an excess of free ionic Fe2+ which is potentially detrimental to the surrounding environment and finally may lead to the generation of harmful free radicals [29]. In the past, the functional role of iron for myelination and demyelination has been investigated in different animal models. Importantly, iron mediated oxidative stress is likely involved in the pathogenesis of demyelination [30], and venous haemorrhage with iron deposition has been reported in several demyelinating diseases other than MS as for example Hurst acute haemorrhagic leukencephalitis

Σίδηρος, ελεύθερες ρίζες, οξείδωση, απομυελίνωση: δε χρειαζόταν ο Ζαμπόνι για να μελετηθούν όλα αυτά που ήταν ήδη γνωστά.  30 χρόνια πίσω γνωρίζαμε ότι:

In first studies on specimen from MS patients in 1982, Craelius and colleagues found iron deposits close to demyelinating plaques in five of five MS cases, but not in any controls [33].  In contrast, a subsequent post-mortem study investigating 13 MS patients could not confirm  this observation [34]. Adams and colleagues analysed brain tissue of 70 MS patients and observed that veins localised in MS plaques were more extensively damaged than expected [27]. These alterations were seen as deposits of fibrin and fibrinoid in the vessel wall, frequent hemorrhages or residual hemosiderin as evidence of past haemorrhage as well as occlusion of plaque veins due to thrombosis, which correlated with iron deposition in only 21 patients.

Ακόμη κι αν δε μπόρεσε να την επαληθεύσει η δεύτερη έρευνα, η πρώτη του Craelius είχε βρει εναπόθεση σιδήρου πολύ κοντά στις απομυελινωτικές εστίες σε ασθενείς με MS, αλλά σε κανέναν υγιή, το 1982.

Επιπλέον: το hypoperfusion, το οποίο ο Ζαμπόνι βρήκε θετικά συσχετισμένο με το CCSVI, ήταν γνωστό από το 1990, οπότε και διατυπώθηκε η υπόθεση πως η αργή κυκλοφορία αίματος στον εγκέφαλο δύναται να διευκολύνει την έξοδο του ανοσοποιητικού:

In the late 1990s, the hypothesis arose that leukocyte trafficking into the parenchyma may be initiated through a reduction of blood flow [46]. Indeed, PWI analyses detected a significantly decreased cerebral blood flow of roughly 50 % and a more than twofold prolonged mean transit time throughout the NAWM in RRMS patients [47]. Moreover, CBF and CBV were also reduced in patients with primary progressive MS [48]. The same phenomenon was observed in the grey matter of MS patients which might be caused by the same mechanism underlying the reduced CBF in the NAWM [49]. Recently, these observations were confirmed by an independent group [50].

Συλλήβδην, όμως, αυτά τα δύο φαινόμενα, εναπόθεση σιδήρου και υποαιμάτωση, πέρασαν στη βιβλιογραφία θεωρούμενα επιφαινόμενα της νόσου.  Εντύπωση μας κάνει γιατί δε διερευνήθηκαν, εφόσον τόσο ο σίδηρος, ως βαρύ μέταλλο, όσο και η υποαιμάτωση μόνο αδιάφορα δεν κρίνονται τώρα.

Από εδώ και πέρα οι συγγραφείς διακριτικά μεταφέρουν το ενδιαφέρον στη σύνδεση αγγειακού και νευρικού συστήματος σε μοριακό επίπεδο.  Έχει πρόσφατα γραφτεί και εδώ πως εντοπίστηκε ένα μόριο που συνδέει τα δύο συστήματα: ο «παράγοντας αγγειακής ενδοθηλιακής ανάπτυξης» – vascular endothelial growth factor (VEGF) –  μπορεί να έλκει, σε χημικό επίπεδο, νευράξονες (άξονες είναι οι προεκτάσεις των νευρώνων, που λειτουργούν ως πινακίδες κατεύθυνσης στο νευρικό σύστημα).   Η έκφραση αυτού του μορίου ευνοείται σε συνθήκες υποξίας, και αυτό το μόριο, με τη σειρά του, έλκει τα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα, αναφέρουν οι συγγραφείς.  Με τη σειρά τους τα μακροφάγα και η νέα απομυελινωτική εστία ενθαρρύνει την περαιτέρω εκδήλωση του VEGF.  Δεν είμαι ειδική, αλλά νομίζω ότι ο συλλογισμός είναι λίγο κυκλικός: τί προκαλεί την αρχική διαταραχή και παρουσία του VEGF?  Η υποξία, λένε.  Τί προκαλεί την υποξία;  Η φλεγμονή και η απομυελίνωση.  Κάπως έτσι, κάνουν λόγο και για anti-VEGF θεραπείες.  Η συγκεκριμένη τοποθέτηση όμως αφορά μόνο τις φλεγμονές και υποτροπές, και τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού:

Not surprisingly, alterations in the VEGF/VEGFR system are observed in various inflammatory autoimmune diseases such as lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis and MS (reviewed in [60]). In MS, VEGF serum levels are elevated during relapses [61] and its receptor VEGFR2 (KDR/Flk-1) is highly expressed in active MS lesions, paralleled by an increased number of microvessels [62]. Breakdown of the blood-brain barrier is a significant event in MS lesions and the capability of VEGF to downregulate claudin-5 and occludins, key components of tight junctions, promotes BBB breakdown in murine MOG-EAE [54]. Additional EAE studies confirm the presence of increased angiogenesis and proinflammatory VEGF signalling in autoimmune CNS inflammation [62-66]. Conversely, one study also reports the downregulation of VEGF in astroglia of Lewis rats suffering from EAE [67].  Anti-VEGF therapy has originally evolved as a treatment against solid tumor growth and bevacizumab, a human monoclonal antibody to VEGF has been approved for the treatment of various types of cancer, as well as angiogenic ocular diseases [68]. The proinflammatory properties of VEGF render it a potential therapeutic target in autoimmune disease. Although human clinical studies on autoimmune diseases have not yet been reported, antagonizing VEGF signalling was effective in animal models of psoriasis [69,70], rheumatoid arthritis and [71] MS [64].

Συμμεριζόμενοι τη θεωρία του CCSVI, θα μπορούσαμε να υποθέσουμε πως η διαταραχή ροής στις φλέβες, και η συνεπαγόμενη υποξία, προκαλούν την έκφραση του μορίου VEGF, το οποίο ακολούθως δίνει “χημικό” σήμα διαταραχής στα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα.  Μάλλον όμως οι συγγραφείς θέλουν να το δουν αλλιώς: η αυτοάνοση επίθεση εκκινεί αρχικά από την απορρύθμιση του VEGF – αυτό που λέγαμε τόσα χρόνια, με άλλα λόγια: τί προκαλεί τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού;

Η μέρα είναι ζεστή και καλύτερα να μην ανάψει και άλλο η ανάλυση της εργασίας.  Παραμένουμε κοντά στην αρχική εντύπωση: πώς γίνεται η δεύτερη νευρολογική μελέτη να συζητά όλα τα αγγειακά φαινόμενα της MS τώρα, διατηρώντας βέβαια ακέραιο το λεξιλόγιο της αυτοανοσίας, ενώ η πρώτη απλά αμφισβητεί το CCSVI εξ αρχής;  Υπάρχει αγγειακή παθολογία στην MS τελικά ή δεν υπάρχει;  Αυτό είναι κάτι που πρέπει να αποφασίσουν με συνέπεια οι Νευρολόγοι.

Ευχαριστώ την φίλη Aliki για την αποστολή των δύο εργασιών.  Άραγε υπάρχει άλλη ασθένεια, πλην της MS, στην οποία οι ασθενείς βοηθιούνται μεταξύ τους περισσότερο από όσο τους βοηθάει ο θεράπων ιατρός;

Σελίδα 1 από 212