Tag Archives: φλεγμονή

Νευροπροστατευτική φλεγμονή?

The resolution of neuroinflammation in neurodegeneration: leukocyte recruitment via the choroid plexus

Η άποψη πως το κεντρικό νευρικό σύστημα αποκλείει τη δράση του ανοσοποιητικού συστήματος εντός του άρχισε να εδραιώνεται το 1921, όταν ο Shirai έδειξε πως μοσχεύματα που τοποθετούνταν στο μάτι ή στο κεφάλι επιβιώνουν περισσότερο από όσα τοποθετούνται σε άλλα σημεία του σώματος (δεν τα απορρίπτει το ανοσοποιητικό, δηλαδή).  Η ιδέα ήταν πως το ΚΝΣ είναι ένα κλειστό σύστημα που έχει το δικό του ανοσοποιητικό, τα μικρόγλοια που είναι πληθυσμοί φαγοκυττάρων.  Συνεπώς είναι αυτόνομο από τα υπόλοιπα κύτταρα του ανοσοποιητικού.  Την άποψη αυτή υποστήριξαν και αντίστροφα: κάθε φορά που άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού, π.χ. τα Τ κύτταρα,  ανιχνεύονται στο ΕΝΥ ή στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, θεωρείται πως υπάρχει κάποια ασθένεια ή αυτοάνοση αντίδραση.  Το πειραματικό μοντέλο της ΕΑΕ που χρησιμοποιούν οι νευρολόγοι για να περιγράψουν τη σκλήρυνση δείχνει ακριβώς αυτό, κύτταρα του ανοσοποιητικού που επιτίθενται στη μυελίνη.  Η πολλαπλή σκλήρυνση θεωρείται πως πυροδοτείται αντίστοιχα από μία λαθεμένη στόχευση του ανοσοποιητικού στη μυελίνη.  Ως εκ τούτου, όλα της τα φάρμακα σχεδιάζονται με βάση το πώς μπορεί να επιτευχθεί η μεγαλύτερη ανοσοκαταστολή/ανοσοτροποποίηση, ώστε να πάψουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να επιτίθενται στη μυελίνη.  Τόσο οι μελέτες των ίδων των φαρμάκων όμως, όσο και η ιστορία της νόσου, δείχνουν πενιχρά αποτελέσματα της ανοσοτροποποίησης στη θεραπεία της αιτίας της νόσου.

Την άποψη αυτή των “κακών κυττάρων του ανοσοποιητικού” προκαλεί ευθέως η Dr. Michal Scwartz, και δεν είναι η μόνη βεβαίως.  Όλη της η η πρόσφατη έρευνα έρχεται να υποστηρίξει πως αυτό που χρειάζεται ένας εγκέφαλος για να είναι υγιής είναι ενίσχυση του ανοσοποιητικού, και όχι καταστολή του, ενώ με μία απλή ερώτηση θέτει ως υπόθεση εργασίας το προφανές: γιατί το πλέον πολύτιμο όργανό μας, ο εγκέφαλος, να μη χρειάζεται την έξτρα προστασία/παρουσία των κυττάρων του ανοσοποιητικού εντός του?  Εν ολίγοις, είναι πράγματι “κακά” τα Τ ή Β κύτταρα που καταστέλλουμε;

Εργασίες της τελευταίας δεκαετίας έχουν αποδείξει πως, υπό φυσιολογικές συνθήκες, ενεργά Τ κύτταρα περιπολούν το ΚΝΣ χωρίς να υπάρχει αυτοάνοση ασθένεια.  Τα ίδια Τ κύτταρα υποστηρίζουν την πλαστικότητα του εγκεφάλου, τόσο σε υγιείς όσο και σε αυτούς που υπέστησαν κάποιο τραύμα.

We now know that the CNS is constantly surveyed by circulating immune cells within the CSF (but not within the parenchyma), and that under physiological conditions, activated T cells patrol the CNS, without the appearance of autoimmune disease (Hickey, 1999; Engelhardt & Ransohoff, 2005; Kunis et al, 2013). In addition, CNS-specific T cells were shown to support brain plasticity, both in health and in response to CNS trauma [thoroughly reviewed in (Kipnis et al, 2012; Rook et al, 2011; Schwartz & Shechter, 2010a)].

Ο όρος “προστατευτική αυτοανοσία” που χρησιμοποιείται στην εργασία της αναφέρεται στη δυνατότητα των CD4 T κυττάρων να προωθούν τη νευροπροστασία, την πλαστικότητα και την αναγέννηση των νευρώνων, όπως έδειξαν άλλες εργασίες.

The neuroprotective capacity of autoimmune cells was demonstrated across different models of CNS pathologies, including mechanical injuries (Moalem et al, 1999; Hauben et al, 2001; Kipnis et al, 2002b; Hofstetter et al, 2003; Ling et al, 2006), chronic neurodegenerative diseases (Benner et al, 2004; Butovsky et al, 2006; Laurie et al, 2007; Mosley et al, 2007), and imbalances in neurotransmitter levels (Schori et al, 2001). Moreover, in the healthy brain, autoimmune CD4+ T cells were found to play a role in maintenance of neuronal plasticity, including neurogenesis and spatial learning/memory (Kipnis et al, 2004c; Ziv et al, 2006; Radjavi et al, 2014).

Η οξεία υποτροπή στη σκλήρυνση σημαίνει φλεγμονή.  Θα συνοδεύεται από ενεργή εστία και έντονα συμπτώματα.  Αναρωτιέμαι αν οφείλουμε να την καταστείλουμε, όσο ανυπόφορη κι αν είναι τελικά (που είναι, δεν αμφιβάλλω), δεδομένου πως η εργασία θυμίζει σε όλους μας το εξής: “Η φλεγμονή, όταν ολοκληρώνεται σωστά, καταλήγει σε προστασία από τη διάδοση της μόλυνσης ή της ζημιάς και ακολουθείται από μία τελική φάση, στην οποία οι προσβεβλημένοι ιστοί αποκαθίστανται στην αρχική τους δομική και λειτουργική κατάσταση.  Ωστόσο, όσο κι αν η φλεγμονή είναι πρωταρχική διαδικασία στην αποτροπή πολλών απειλητικών καταστάσεων, όταν δεν ολοκληρώνεται, σχηματίζει τη βάση για μία ευρεία γκάμα χρόνιων ασθενειών”.

Έχεις σκλήρυνση, έχεις και φλεγμονές.  Αν παίρνεις ανοσοτροποποιητικά/ανοσοκατασταλτικά, υπάρχει αλήθεια πιθανότητα να επιδεινώνεις την ασθένεια;  Δεν τολμώ να το απαντήσω.

Ασπιρίνη για την MS

Και να που έπεσα σε φετινή έρευνα η οποία δεν κάνει λόγο για το CCSVI, αλλά ερευνά τα οφέλη ή τους κινδύνους της λήψης ασπιρίνης από ασθενείς με σκλήρυνση, δεδομένου ότι οι τελευταίοι έχουν αυξημένο ρίσκο καρδιαγγειακών παθήσεων.

Από τμήματα Μοριακής Φυσιολογίας, Φαρμακευτικής και Νευρολογίας (USA).

Aspirin and multiple sclerosis

Αξίζει να διαβάσετε πώς η ασπιρίνη βοηθάει στον έλεγχο της κόπωσης ή του μηχανισμού παθογένειας, αφού, κατά τους ερευνητές, περιορίζει την παραγωγή προφλεγμονωδών μεσολαβητών από τα μικρόγλοια, και προκαλεί την παραγωγή lipoxin A 4, η οποία παύει τη φλεγμονή.  Καταφέρνει τη μείωση της δραστηριότητας των αιμοπεταλίων και της θρομβίνης, για τα οποία παλαιότερες έρευνες έχουν δείξει πως συμμετέχουν στην όξυνση της φλεγμονής.  Επίσης η ασπιρινούλα ενθαρρύνει τον πολλαπλασιασμό των πρόδρομων ολιγοδενδροκυττάρων, και άρα, πιθανόν, της επαναμυελίνωσης.

Οι τρελοί του χωριού που λένε Ναι στην αγγειοπλαστική ξέρουν επίσης πως η ασπιρίνη βοηθάει πρώτα και κύρια τη ροή.  Αφού μειώνει το ιξώδες του αίματος, κάνει λιγότερο τραυματική την επιστροφή του αίματος σε ασθενείς με φλεβικές στενώσεις, αλλά καθυστερεί, ίσως, και τη φλεβική επιδείνωση σε αυτούς τους ασθενείς, αν θυμηθούμε τί μας είχε πει ο Dr. Scholbach τρία χρόνια πριν.

The Nutcracker syndrome, its relation to MS, its resolution through aspirin intake

Η μακρόχρονη λήψη χαμηλής δόσης ασπιρίνης βοηθά στην πρόληψη των εγκεφαλικών επεισοδίων, των καρδιακών επεισοδίων και των θρομβώσεων, σε ασθενείς που είναι επιρρεπείς.  Αν και φαίνεται πως οι ασθενείς με σκλήρυνση είναι περισσότερο πιθανό να πεθάνουν από καρδιαγγειακά αίτια, η βασική αιτία αυτού παραμένει άγνωστη.  Συνεισφέρουν οι καρδιαγγειακοί παράγοντες στην παθογένεια της σκλήρυνσης; Προκαλεί η ίδια η νόσος καρδιαγγειακά ζητήματα; ‘Η κάτι κοινό διατρέχει και τα δύο – όπως π.χ. διαταραχή στον μεταβολισμό της γλυκόζης;  Υπόψην πως και τα ίδια τα φάρμακα, λένε οι ερευνητές, αυξάνουν τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια – η ιντερφερόνη β, το κοπαξόν, η τεριφλουνομίδη και η φινγκολιμόδη.

While it appears that patients with MS have a greater likelihood of dying from cardiovascular-related issues, the underlying causative reason is not clear.

Ενδιαφέρον είναι πως μία έρευνα από τη Δανία ανάμεσα σε 13.963 ασθενείς βρήκε αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού μετά τη διάγνωση με σκλήρυνση – ακόμη και τον πρώτο χρόνο – συμπληρώνοντας πως ο αυξημένος κίνδυνος ήταν εντονότερος στους νέους ασθενείς έναντι των γηραιότερων (!).

A study of 13,963 patients with MS compared to 66,407 non-MS controls from the Danish National Registry of Patients [17] also found a heightened risk of stroke shortly after MS diagnosis (for example, within a year) with the elevated risk being most pronounced in younger MS patients and absent in older MS subjects (≥56 years) [17].

Οι ερευνητές, βέβαια, τονίζουν πως πολύ συχνά οι ασθενείς με σκλήρυνση παίρνουν εσφαλμένα διάγνωση για εγκεφαλικό, λόγω “σιωπηλών” εστιών.

Εκτός αν η MS είναι, τελικά, πολλά μικρά φλεβικά εγκεφαλικά επεισόδια.  Και άρα δε μιλάμε για πολύ διαφορετικό πράγμα όταν μιλάμε για ισχαιμία.  Και ίσως έτσι είχε δίκιο εκείνος ο νευρολόγος που, το 2010, κοιτάζοντας τη μία εστία στη μαγνητική μου έλεγε “δε μπορεί να είναι σκλήρυνση, μία εστία μόνο, τέτοιας μορφής, τέτοιας θέσης, ισχαιμικό θα είναι, κάποιο αγγείο θα φταίει”.

Το είχε πει.  Κάποιο αγγείο θα φταίει.  Πόσο μέσα έπεσε ούτε αυτός δεν το διανοείται.

Ασθενής πεθαίνει από αντισώματα εναντίον του Tysabri

MS Patient Dies from Anti-Drug Antibodies

Μετά από έξι εγχύσεις ναταλιζουμάμπης, η Σουηδή ασθενής εμφάνισε σοβαρές νευρολογικές ανωμαλίες που την έφτασαν από EDSS 3, όταν ξεκίνησε το φάρμακο, σε EDSS 9!  Από τις πρώτες εγχύσεις είχε καταγράψει περίεργες αντιδράσεις όπως ρίγος και πυρετό.  Εφτά μήνες μετά την έναρξη του φαρμάκου, είχε ήδη πεθάνει – και όχι, δεν έφταιγε η γνωστή και επικίνδυνη πιθανότητα της PML.

Ήταν 39 ετών και λάμβανε τη συνηθισμένη δόση των 300 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες.

Όταν επιδεινώθηκε, η μαγνητική της έδειξε νέες ενεργές εστίες.  Κατά τη διάρκεια εξετάσεων, διαπιστώθηκε η ασυνήθιστα υψηλή παρουσία αντισωμάτων στο Tysabri, γεγονός που εκ των υστέρων θεωρήθηκε η αιτία των πολλών φλεγμονών και του θανάτου της.

Επαναλαμβανόμενες ήπιες ή σοβαρές αντιδράσεις στο φάρμακο μετά από κάθε έγχυση, και ειδικά όταν παρουσιάζονται από την αρχή της αγωγής, συνιστούν λόγο διακοπής της αγωγής και ελέγχου για την ύπαρξη αντισωμάτων στο Tysabri, λένε οι συγγραφείς.

Τώρα ό,τι και να γράψω θα μας πουν κολλημένους με το CCSVI, οπότε δε γράφω τίποτα.  Κατέληξα ότι η καλύτερη στρατηγική είναι να ποντάρεις στην αντίδραση του άλλου: όταν λέμε σε ασθενείς “τα φάρμακα για την MS είναι από άχρηστα έως επικίνδυνα” μας αντιγυρίζουν πως “μη μας πιέζετε, εμένα ο νευρολόγος μου είναι πάνω απ΄ όλα άνθρωπος και τα φάρμακα με βοηθάνε”.

Ίσως ένας τρόπος να προκληθεί μία μικρή αντίδραση, λοιπόν, είναι να γράψουμε, μετά από αυτήν την είδηση: αν έχετε μικρό EDSS, το καλύτερο που έχετε να κάνετε είναι να πάρετε Tysabri, να σταματήσετε την επιδείνωση όσο το δυνατόν νωρίτερα – ίσως και μια για πάντα.

Προσέξτε ότι η άτυχη ασθενής πέθανε το 2008.  Πότε δημοσιεύτηκε η είδηση?

Tί είναι η σκλήρυνση?

Στο πρόσφατο παγκόσμιο συνέδριο πάνω σε Αντιμαχίες στη Νευρολογία, που έγινε στο Πεκίνο, ο Dr. Chaudhuri, Νευρολόγος, ανέλυσε το δίλημμα “φλεγμονή ή νευροεκφυλισμός”, καταλήγωντας πως η σκλήρυνση χαρακτηρίζεται κυρίως από το δεύτερο.

Multiple Sclerosis is a Neurodegenerative Disease

Η φλεγμονή είναι δευτερεύουσα αντίδραση, και μάλιστα φυσιολογική αντίδραση, σε βλάβες στους ιστούς του κεντρικού νευρικού συστήματος.  Οι υποτροπές, λοιπόν, που τα φάρμακα θέλουν να καταστείλουν με τη λογική πως η υποτροπή δημιουργεί τις μακροχρόνιες αναπηρίες, έχουν σχέση με την ένταση της φλεγμονώδους αντίδρασης σε μία πρωταρχική νευροεκφυλιστική διαδικασία.  Η σκλήρυνση έχει υπομεταβολικό χαρακτήρα, λέει ο Chadhuri, και η πτώση της νευρωνικής μεταβολικής δραστηριότητας προηγείται της υποτροπής. (Θυμηθείτε την υπόθεση του Zivadinov πάνω στον υπομεταβολισμό και το CCSVI).  Επιπλέον, το 1/3 των εστιών της σκλήρυνσης δε χαρακτηρίζονται από φλεγμονώδη κύτταρα.  Η ΕΑΕ δεν είναι σκλήρυνση, επισημαίνει ο Chadhuri, και τα φάρμακα δεν κάνουν τίποτα για την πρωταρχική νευροεκφυλιστική αιτία – χαρακτηριστικά λέει πως δεν υπάρχει σχέση ανάμεσα στην αύξηση της δόσης της αγωγής και την πιθανή βελτίωση του ασθενή, δεν υπάρχει ένδειξη πως η αγωγή, αν τροποποιηθεί, μπορεί να βοηθήσει.

Ενδοκρανιακές φλεβικές αλλοιώσεις στη σκλήρυνση

Periventricular venous density in multiple sclerosis is inversely associated with T2 lesion count: a 7 Tesla MRI study.

Οι φίλοι μας οι Γερμανοί πήραν 38 ασθενείς με σκλήρυνση κάθε τύπου, ακόμη και με μεμονωμένο επεισόδιο, και 22 υγιείς, και τους έκαναν μαγνητική σε 7 Tesla, με σκοπό να αξιολογήσουν πιθανές αλλαγές των μικρών φλεβών περικοιλιακά, αν υπάρχουν, σε σχέση τόσο με τις εστίες των ασθενών όσο και με την πορεία της νόσου.

Γνωρίζουμε, εκ των προτέρων, πως ένα από τα ιδιαίτερα γνωρίσματα της σκλήρυνσης, που είναι μοναδικό μάλιστα στη σκλήρυνση και παραμένει ανεξήγητο από την αυτοανοσία, είναι η περικοιλιακή κατανομή των εστιών, οι οποίες μάλιστα στο κέντρο τους φαίνονται να έχουν μία φλέβα.  Αυτό επιβεβαιώθηκε εξ αρχής και από την παρούσα εργασία:

In total, we detected 1171 lesions in 31 patients with MS  and seven patients with CIS (mean ±SD, range: 31 ±30, 1–107) on T2*-weighted FLASH images. Periventricular lesions were most commonly centred by a small blood vessel. In contrast, 15 out of 22 of HC subjects did not present  with any detectable brain pathology. Other small white matter lesions – most likely due to microangiopathy – were observed in seven elderly control subjects. These lesions were not centred on a blood vessel.

Στη συνέχεια, οι Γερμανοί επιβεβαίωσαν την παλαιότερη εργασία του Zivadinov, ο οποίος μιλούσε για μειωμένη απεικονισιμότητα των ενδοκρανιακών φλεβών στους ασθενείς με MS, πιθανόν λόγω υπομεταβολισμού τους, εξ αιτίας μάλλον του CCSVI:

Το CCSVI σχετίζεται με μειωμένη απεικονισιμότητα των φλεβών εντός του εγκεφάλου (SWI)

Οι συγγραφείς της σημερινής εργασίας αναφέρονται στον Zivadinov, και στο CCSVI, αλλά αρνούνται να δουν το τελευταίο ως αιτία των φλεβικών αλλοιώσεων που παρατηρούν στο κεφάλι.  Ας δούμε πρώτα ποιές είναι οι αλλοιώσεις που βρήκαν, ορατές, όπως λένε, ακόμη και σε ασθενείς με κλινικά μεμονωμένο επεισόδιο:

Periventricular venous density is already reduced in CIS and early MS. Venous density further decreases as the disease progresses – a relationship that was present irrespective of any age-related effects. Moreover, periventricular venous density shows an inverse association with periventricular or whole-brain T2 lesion count.

Δηλαδή, όσο πιο προχωρημένος στη νόσο είναι ένας ασθενής, τόσο πιο μειωμένη είναι η πυκνότητα και ορατότητα των φλεβών του περικοιλιακά, εύρημα που σχετίζεται με το πλήθος των T2 εστιών στον ασθενή.  Το αποτέλεσμα αυτό οι Γερμανοί το ερμηνεύουν ως ένδειξη πως δεν υπάρχει φλεβική συμφόρηση στην MS, ούτε αυξημένη φλεβική πίεση.

An initial inspection of MR images revealed that small cerebral veins in MS patients with a high lesion count appeared much thinner and reduced in numbers compared with control subjects and patients with lower lesion count.  Importantly, there was no indication for periventricular venous congestion in CIS and early MS, predominantly showing normal or reduced values for periventricular venous density (Figure 3 A–D).

(υποψιάζομαι πως η ιδέα τους είναι πως, αν υπήρχε συμφόρηση ή αυξημένη φλεβική πίεση στη σκλήρυνση, θα έπρεπε οι μικρές φλέβες του εγκεφάλου να είναι διογκωμένες ή φουσκωμένες λόγω μόνιμης υπερφόρτωσης, και όχι δύσκολα ορατές.  Να σημειώσουμε, πριν εξηγήσουμε γιατί οι μικρές φλέβες του εγκεφάλου είναι ισχνές και δύσκολα απεικονίσιμες, πως δεν ισχύει το ίδιο για τις εξωκρανιακές φλέβες των ασθενών με MS: οι σφαγίτιδες είναι αφύσικα διογκωμένες στους περισσότερους ασθενείς).

Η εξήγηση που δίνουν οι Γερμανοί για το εύρημά τους:

Considering the reason for diminished venous vasculature, we agree with previous publications that the visibility of veins in MS might be reduced owing to a diminution of deoxygenated venous blood – causing less  susceptibility effects and hence less signal loss in T2*/SWI – as part of a widespread hypometabolic disease process in MS, as also demonstrated by positron emission tomography (PET). Beyond metabolic considerations, we assume haemodynamic and vascular alterations as additional factors contributing to reduced venous visibility. Recently, haemodynamic alterations have increasingly drawn scientific interest, initiated by a study on venous pathology in MS. While increased  levels of cerebral blood flow (CBF) and cerebral blood volume (CBV) were reported on acutely inflamed lesions, a  prolonged mean transit time as well as decreased CBF and CBV are found in chronic disease phases. These findings of a reduction in cerebral perfusion were commonly interpreted to be caused by local inflammation and gliosis owing to alterations in the microcirculation, while other groups emphasised the role of astrocytic dysfunction or the consequence of reduced metabolic demand. The association of venous density with disease duration may indicate that gliosis during the course of MS is one factor contributing to the reduction of small periventricular veins.

Δέχονται πως υπάρχει μάλλον υπομεταβολικός χαρακτήρας στην MS, και πως αυτό σημαίνει κακή απορρόφηση του οξυγόνου από τους ιστούς, και από τις ίδιες τις φλέβες, με συνέπεια την απίσχανσή τους, αλλά δεν εξηγούν από πού προέρχεται η συνθήκη του υπομεταβολισμού.  Δέχονται, επίσης, αιμοδυναμικές και αγγειακές αλλαγές, σε εξάρτηση όμως με τις φλεγμονές (περισσότερες φλεγμονές, χειρότερη κυκλοφορία αίματος?) ή τη διαδικασία της γλοίωσης (επανόρθωσης: εκεί που έχουν καταστραφεί νευρώνες, τα αστροκύτταρα πολλαπλασιάζονται, άρα πάλι δυσχεραίνεται η κυκλοφορία?).  Δε δέχονται το CCSVI ως αιτία, γιατί δε βρήκαν αυξημένη φλεβική πίεση στους ασθενείς, ούτε φλεβική συμφόρηση.  Προτείνουν πως το CCSVI είναι αποτέλεσμα της νόσου:

However, in our opinion, this assumption does not convincingly explain the absence of venous congestion in CIS and very early disease stages as demonstrated in our study, and the absence of increased venous pressure in MS reported by a recent ophthalmodynamometry study.  In line with data from a recent large cohort and our own findings, we suggest that the disease process in MS causes alterations in cerebral perfusion, impacting cerebral venous visibility on SWI as one of several factors. The extracranial venous outflow might be influenced secondarily as a consequence of a reduced cerebral perfusion. In other words, the proposed condition termed CCSVI may be a consequence of the disease process rather than a causative factor in MS pathogenesis.

Τί εξήγηση είχε δώσει ο Zivadinov, ο οποίος είχε συσχετίσει το CCSVI με αυτές τις φλεβικές αλλοιώσεις:

η υποξία που είναι το αποτέλεσμα της στάσης του αίματος στις φλέβες προκαλεί μάλλον μορφολογικές αλλοιώσεις που θα μπορούσαν να καταλήξουν σε απόφραξη ή ατροφία αυτών των φλεβώνΣυνεπώς, η πιο λογική εξήγηση για τα ευρήματά μας θα ήταν πως η μειωμένη απορροή αίματος από αυτές τις φλέβες προς την περιφέρεια, ανεξάρτητα από το αν είναι πρωτογενής ή δευτερογενής διαδικασία στο CCSVI ή στις φλεγμονώδεις και απομυελινωτικές εστίες, οδηγεί σε καταστροφή των μικρότερων φλεβών, και απώλεια της απεικονισιμότητάς τους.

Στην περιγραφή του Zivadinov, η αρχική συνθήκη φαίνεται να είναι η στάση αίματος, και αυτή πρέπει να διερευνηθεί.  Τί προκαλεί στάση αίματος, κατά Zivadinov, ή υπομεταβολισμό, σύμφωνα με τους Γερμανούς, στην MS?

Σελίδα 1 από 912345...Τελευταία »