Tag Archives: blood brain barrier

Ενδείξεις πως η υποαιμάτωση πυροδοτεί τις εστίες στη σκλήρυνση

Από τον Dr. Bernhard H. J. Juurlink, καθηγητή ανατομίας και κυτταρικής βιολογίας, έρχεται μία εργασία που εξηγεί ποιές είναι οι ενδείξεις πως η υποξία, και όχι η αυτοάνοση επίθεση, αρκεί να εξηγήσει την έναρξη της σκλήρυνσης.  Η υποξία συνδέεται φυσικά στην εργασία του καθηγητή με τη μειωμένη φλεβική επιστροφή, το CCSVI δηλαδή, και ίσως και την κακή αρτηριακή παροχή.

The Evidence for Hypoperfusion as a Factor in Multiple Sclerosis Lesion Development

Θυμίζει πως όλες οι τρέχουσες θεραπείες για τη σκλήρυνση “δε λαμβάνουν υπόψη πως το πρώτο βασικό χαρακτηριστικό της σκλήρυνσης είναι η ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού, η οποία μπορεί να συμβεί και στον αμφιβληστροειδή, μία περιοχή άνευ μυελίνης.  Σημαντικές ενδείξεις των περασμένων δεκαετιών υπονοούν πως η επίθεση του ανοσοποιητικού στη μυελίνη έπεται της καταστροφής των ολιγοδενδροκυττάρων (τα οποία “θρέφουν” τη μυελίνη).  Η ερώτηση είναι λοιπόν: τί προκαλεί την καταστροφή των ολιγοδενδροκυττάρων?”.

Για τους παλιούς αναγνώστες του blog, αυτά είναι παλιά νέα.  Οι νέοι αναγνώστες πρέπει τώρα να αναρωτηθούν και να διαβάσουν: αφού τα κύτταρα που στηρίζουν τη μυελίνη πεθαίνουν νωρίτερα από τη μυελίνη στον εγκέφαλο, νωρίτερα από τη δράση του ανοσοποιητικού (το έχουν δείξει αυτό εργασίες των Dr. Prineas και Barnett), τότε τί σόι αυτοάνοση απομυελινωτική νόσος είναι η σκλήρυνση;  Δεν είναι ούτε αυτοάνοση, ούτε πρωταρχικά απομυελινωτική.  Οι ενδείξεις που μαζεύει ο Dr. Juurlink στη δική του εργασία συνδέουν την υποαιμάτωση, όπως αυτή που προτείνει το CCSVI, με την υποξία που χρειάζεται, ώστε να διαρραγεί ο αιματεγκεφαλικός φραγμός, να ενεργοποιηθούν τα μικρόγλοια και αστροκύτταρα, να καταστραφούν τα ολιγοδενδροκύτταρα, και τελικά, και η μυελίνη.

Άρα, κατά Juurlink, το αρχικό γεγονός είναι η υποξία, εξ αιτίας υποαιμάτωσης, εξ αιτίας πιθανόν του CCSVI.  Mένει να αποδειχθεί μέσα από κλινικές μελέτες αν η καλύτερη αιμάτωση του εγκεφάλου, μετά την αγγειοπλαστική, συμβάλλει σε καλύτερη κλινική εικόνα.

Και αυτό, για τους παλιούς αναγνώστες, είναι παλιό νέο.  Βασικά, οι παλιοί αναγνώστες, κι εγώ μαζί, μπορούμε να συγχυστούμε ξανά που πράγματα που λέγονται από το 1998 – από τότε ο Juurlink μιλούσε για την υποξία ως αναγκαία συνθήκη για τις βλάβες της σκλήρυνσης – ακόμη να θεωρηθούν επιστήμη από τους νευρολόγους.

Περί τυφλότητας

Theranostic Implications of Nanotechnology in Multiple Sclerosis: A Future Perspective

Δεν κατέχω τα της νανοτεχνολογίας.  Όμως κατανοώ πως στο τρέχον τεύχος των “Αυτοάνοσων Παθήσεων” φιλοξενείται εργασία του Zamboni η οποία, ανάμεσα σε άλλα, προσδιορίζει τη σκλήρυνση ως ασθένεια του αιματεγκεφαλικού φραγμού – ένας, ευτυχώς, ανώδυνος τρόπος να την πάρεις από το ανοσοποιητικό, χωρίς να τη ρίξεις αμέσως στο CCSVI και τρομάξεις το σύμπαν των νευρολόγων.

Theranostic Implications of Nanotechnology in Multiple Sclerosis: A Future Perspective

Λένε οι συγγραφείς σχετικά:

“η ισχυρή συσχέτιση του αιματεγκεφαλικού φραγμού με τη σκλήρυνση έχει ξεκαθαριστεί μέσω ιστοπαθολογικών και μοριακών αλλαγών.  Τα υποτροπιάζοντα και προοδευτικά επεισόδια στις “επιθέσεις” της σκλήρυνσης συνοδεύονται από ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού σε τμήμα του εγκεφάλου ή της σπονδυλικής στήλης, επιτρέποντας στα Τ λεμφοκύτταρα να περάσουν και επιτεθούν στη μυελίνη, γεγονός που οδηγεί σταδιακά σε ολική απομυελίνωση.  Μία πρόσφατη υπόθεσή μας προτείνει επίσης πως ένα σύνθετο σχήμα εξωκρανιακών φλεβικών στενώσεων καθορίζει ανωμαλίες ροής όπως παλινδρόμηση και εμπόδια στις κύριες εξωκρανιακές οδούς απορροής του αίματος, δηλαδή τις σφαγίτιδες φλέβες και την άζυγο.

Αυτό οδηγεί σε παράπλευρα δίκτυα τη φλεβική ροή με αυξημένο (καθυστερημένο) τον χρόνο διέλευσης του αίματος και υποαιμάτωση του εγκεφάλου στους ασθενείς με σκλήρυνση.  Η υποαιμάτωση είναι τυπικό χαρακτηριστικό της σκλήρυνσης, και δε μπορεί να εξηγηθεί ασφαλώς από την αυτοανοσία.  Μπορεί να εξηγήσει, η υποαιμάτωση, τις συνθήκες υποξίας στις εστίες της σκλήρυνσης, την πρώιμη απώλεια αξόνων εν απουσία Τ κυττάρων και το οξειδωτικό στρες με τις βλάβες των μιτοχονδρίων.  Ένα άλλο σταθερό χαρακτηριστικό που σχετίζεται με την κακή φλεβική απορροή εκδηλώνεται με τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού.  Η ρήξη αυτή ενθαρρύνει τη διαπήδιση ερυθρών κυττάρων και την εναπόθεση σιδήρου στον εγκέφαλο, που πυροδοτεί τη φλεγμονώδη αντίδραση και ενισχύει το οξειδωτικό στρες.  Δε θα είναι υπερβολή εάν, αντί για ασθένεια του ανοσοποιητικού συστήματος, η σκλήρυνση χαρακτηριστεί ασθένεια του αιματεγκεφαλικού φραγμού [...]“.

*

Είχα καιρό να μιλήσω με ασθενείς που μόλις τώρα έμαθαν για το CCSVI, αλλά έχουν την MS χρόνια.  Η κυρία από τη Δυτική Μακεδονία που με πήρε τηλέφωνο ήταν κουρασμένη από το να προσπαθεί, να κάνει ό,τι της λένε, και να γίνεται χειρότερα.  Κάνει Tysabri στο ΑΧΕΠΑ αλλά κανείς δεν της εξηγεί γιατί μετά το φάρμακο πονάει για τέσσερις μέρες, και έχει επιδείνωση στα συμπτώματα.  Περπατάει με μπαστούνι, και ας έχει πάρει όλες τις ιντερφερόνες πριν το Tysabri.  Ήταν “κακή” περίπτωση; Όχι, διαγνώστηκε στα 28 και τα πρώτα χρόνια ούτε που φαινόταν κάτι πάνω της.  Τώρα, 18 χρόνια μετά, το κεφάλι της βουίζει καθημερινά από πονοκεφάλους και ημικρανίες, και τα πρώτα κινητικά προβλήματα εγκαταστάθηκαν.

Είχα καιρό να μιλήσω στο τηλέφωνο με μία γυναίκα που είναι η πραγματική γυναίκα ασθενής με MS, και όχι η ωραιοποιημένη περίπτωση της τηλεόρασης.  Και θυμήθηκα σήμερα όλη τη ματαιότητα της εποχής προ CCSVI και όλα τα προβλήματα που θα μας περίμεναν στρωμένα, αν δε γνωρίζαμε.

Έχω μία φίλη γιατρό, εξαιρετική ως φίλη και ως γιατρός, που σπούδασε – ναι, κρατηθείτε! – στη Ferrara, και είχε καθηγητή και τον Zamboni.  Ίσως της ζητήσω να μοιραστεί μαζί μας εδώ κάποιες ιστορίες που μου έχει πει για τη Ferrara, τον Zamboni, την ιατρική.  Αυτή η φίλη μου εργάζεται τώρα σε κάποιο κέντρο υγείας στη Δυτική Μακεδονία, το οποίο επισκέφθηκε ο σύζυγος της ασθενούς που ανέφερα παραπάνω.  Και, κουβέντα στην κουβέντα, η Σόφη, η φίλη, τους είπε για το CCSVI, και έτσι μας βρήκαν.  Όταν, το 2010, είχα πρωτομάθει για το CCSVI, δίσταζα να το πω στη Σόφη, με το σκεπτικό πως “είναι γιατρός, θα το απορρίψει, θα μου μιλήσει για αυτοανοσίες και φάρμακα και θα μαλώσουμε”.  Εν τέλει, η απάντηση της Σόφης ήταν “μα η σκλήρυνση δεν είναι αυτοάνοση”, το CCSVI έβγαλε νόημα αμέσως και στο δικό της μυαλό και χαίρομαι που συνεχίζει να ενημερώνει, ως γιατρός πλέον, τον κόσμο γι αυτό.

Πού να ήξερα πόσο καρμικό είναι το να έχω από τα 18 μου μία φίλη που σπούδασε στη Ferrara με καθηγητή τον Zamboni.

Είναι επικίνδυνα τα κινητά τηλέφωνα για την MS?

Για να διατυπώσεις μία τέτοια ερώτηση, θα πρέπει μάλλον να θεωρείς πως η σκλήρυνση προκαλείται inside the box, και όχι outside it – θα πρέπει, δηλαδή, να φοβάσαι πως όπως οι νεοπλασίες και οι καρκίνοι του εγκεφάλου, παθολογίες που ερευνώνται σε σχέση με τη χρήση κινητής τηλεφωνίας, έτσι και η σκλήρυνση είναι μία νόσος περιορισμένη. αιτιακά, στην περιοχή που εκδηλώνεται – εγκέφαλος, σπονδυλική στήλη – και όχι παραέξω.

Mobile Phones and Multiple Sclerosis – A Nationwide Cohort Study in Denmark

Σουηδική έρευνα του 2009 είχε δείξει πως σε ποντίκια που εκτέθηκαν σε 900 MHz από GSM δίκτυο τηλεφωνίας, υπήρξε χαλάρωση του αιματεγκεφαλικού φραγμού, αν και τα αποτελέσματα αυτά δεν επαληθεύθηκαν από άλλες έρευνες.  Η παρούσα έρευνα σε Δανούς συνδρομητές κινητής τηλεφωνίας από το 1987 ως το 2004 προσπάθησε να δει αν υπάρχει σχέση ανάμεσα στη χρήση κινητού και την εκδήλωση σκλήρυνσης.  Τα συμπεράσματα:

We found little evidence for an association between mobile phone use and risk of MS or of death in MS patients in this nationwide study of mobile phone subscribers in Denmark. We did, however, observe an increased risk of both MS symptoms and diagnosis among long-term female subscribers, although this was based on small numbers. The presenting symptoms of MS differed between subscribers and nonsubscribers with elevated risks for symptoms previously suggested to be associated with mobile phone use (visual disturbances and fatigue) observed among the mobile phone users. These observations merit further attention in more detailed studies, such as the ongoing prospective COSMOS study [39], which will allow more detailed exposure assessment, collecting information on potential confounders and detailed chronological information to identify potential reverse causation bias.

Δεν εντοπίστηκε σχέση ανάμεσα στη χρήση κινητού και τον κίνδυνο εκδήλωσης σκλήρυνσης ή θανάτου από σκλήρυνση.  Το μόνο που διαπιστώθηκε είναι ένας αυξημένος κίνδυνος συμπτωματολογίας και διάγνωσης σε γυναίκες συνδρομητές, που όμως δε μας λέει πολλά αφού στις γυναίκες, ούτως ή άλλως, η σκλήρυνση είναι συχνότερη από ότι στους άνδρες.  Επίσης, βρέθηκε πως το αρχικό σύμπτωμα σκλήρυνσης σε συνδρομητές ήταν συνήθως οπτικές διαταραχές και κόπωση – αλλά και πάλι, αυτά είναι από τα συνηθέστερα αρχικά συμπτώματα όλων.

Να θυμήσουμε πως η χαλάρωση του αιματεγκεφαλικού φραγμού είναι το hallmark της MS.  H αυτοάνοση θεωρία θέλει την ύπαρξη ενός ιού, ο οποίος θα καταστήσει διαπερατό το blood brain barrier, ώστε να αρχίσει η επίθεση του ανοσοποιητικού, ενώ η φλεβική θεωρία θεωρεί πως η αυξημένη φλεβική πίεση ενδοκρανιακά αλλά και η χαμηλή ταχύτητα ροής χαλαρώνουν τους δεσμούς του ενδοθηλίου.  Στην πρώτη θεωρία, inside the box, η αιτία της νόσου και το αποτέλεσμα είναι όλα στην ίδια περιοχή, ενώ στη δεύτερη περίπτωση όχι.

Rohit Bakshi, Harvard Professor of neurology

Ο Καθηγητής νευρολογίας του Πανεπιστημίου του Harvard Rohit Bakshi θεώρησε πιθανό, το 2003 και μετά από μαγνητικές αναλύσεις της φαιάς ουσίας του εγκεφάλου, να εμπλέκεται ο σίδηρος στην παθογένεια της σκλήρυνσης.  Ενώ η σκλήρυνση θεωρείται ασθένεια της λευκής ουσίας του εγκεφάλου και της σπονδυλικής στήλης, ο Καθηγητής Bakshi είχε εντοπίσει ανώμαλες ποσότητες σιδήρου στη φαιά ουσία του εγκεφάλου, γεγονός που αντιστοιχήθηκε τότε με τη μειωμένη επίδοση των ασθενών της έρευνάς του σε ικανότητες μάθησης, επεξεργασίας πληροφοριών και μνήμης.

Το 2003, λοιπόν, ο προαναφερθείς νευρολόγος θεώρησε καλό να απομακρύνουν οι ασθενείς τον σίδηρο από το σώμα τους ή να εμποδίζουν τη συσσσώρευση ελευθέρων ριζών με ισχυρά αντιοξειδωτικά όπως οι βιταμίνες C και E (τελείως αντι-καθεστωτικές οι συμβουλές του) και εφιστούσε την προσοχή στην αδυναμία του αιματεγκεφαλικού φραγμού να εμποδίζει τοξικές ουσίες από το να εισέρχονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

“We suspect that MS patients have defective blood-brain barriers, the cell layer that prevents potentially toxic substances from entering the brain,” Bakshi says. “Excessive iron entering the brain may damage the deep gray matter structures.”

Iron deposits deep in the brain may cause multiple sclerosis

Όταν ανακαλύφθηκε το CCSVI, ο Καθηγητής Bakshi ήρθε σε επαφή με τον Zamboni.  Τα ευρήματα των δύο αντρών ήταν πανομοιότυπα, και οδηγήθηκαν σε αυτά ο καθένας από διαφορετικές κατευθύνσεις: και οι δύο συμφωνούσαν πως όσο περισσότερος ο σίδηρος στον εγκέφαλο, τόσο χειρότερα τα συμπτώματα της νόσου.

Iron in MS: MRI detection and correlation with disability

“Αν θέλουμε να θεραπεύσουμε αυτή την ασθένεια, πρέπει να καταλάβουμε από πού προέρχεται η βλάβη” έχει πει ο Bakshi.

 Μετά το CCSVI, και διά στόματος Zivadinov, έχει θιγεί και το θέμα του hypometabolism σε σχέση με τις φλεβικές στενώσεις.  Εικάζεται πως οι στενώσεις, που προτείνει η θεωρία του CCSVI, είναι υπεύθυνες για την κακή ή αργή μεταφορά οξυγόνου ή γλυκόζης στον εγκέφαλο.  Για την ακρίβεια, ο Zivadinov έχει προτείνει την αλληλουχία

decreased metabolism -> hypoxia -> gloiosis -> morphological changes/atrophy of the veins in the brain

για να εξηγήσει τη μη απεικονισιμότητα των φλεβών του εγκεφάλου στους ασθενείς με MS.

Robert Zivadinov: ο κεντρικός ρόλος του CCSVI στην MS

Το ενδιαφέρον είναι πως το 1998 και ο Καθηγητής Bakshi μιλούσε για μία καθολική εγκεφαλική δυσλειτουργία στους ασθενείς με σκλήρυνση, η οποία εκδηλώνεται ως υπομεταβολισμός γλυκόζης.

Global and regional cerebral hypometabolism in MS

Αν δε μπορούμε να επιτύχουμε την απομάκρυνση του σιδήρου από το κεντρικό νευρικό σύστημα, είχε πει ο Dr. Bakshi, τότε πρέπει να σκεφτούμε τρόπους να εμποδίσουμε την παρουσία του εκεί.  Με τον σίδηρο να εμφανίζεται ως ισχυρός δείκτης αναπηρίας στην MS, αυτό που έλεγε ο Bakshi με άλλα λόγια είναι να εντοπίσουμε την πραγματική παθολογία πίσω από τη συσσώρευση σιδήρου.

Ενδοκρανιακή φλεβική πίεση

Η μελέτη των Meyer-Schwickerath et al έδειξε πως η ενδοκρανιακή φλεβική πίεση των ασθενών με σκλήρυνση δε διαφοροποιείται από αυτή των υγιών, όπως διαφοροποιείται για παράδειγμα η αντίστοιχη πίεση των ασθενών με διαπιστωμένες παθολογίες όπως, π.χ., εγκεφαλικός όγκος, οίδημα, θρόμβωση, αιμορραγίες.  Το εργαλείο που χρησιμοποιήθηκε είναι η οφθαλμοδυναμομετρία, που έχει αποδείξει την ευαισθησία της σε νευρολογικές καταστάσεις με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση.

We addressed this question with a different approach by assessing intracranial venous pressure via ophthalmodynamometry. The technique is known to ophthalmologists and has proven sensitive in neurological conditions like brain oedema, sinus and venous thromboses and other pathological elevations in intracranial pressure in intensive care medicine.7,8 Intraocular venous occlusion pressure (VOP) is based on intra- and extracerebral venous pressure via a widespread anastomotic net that has its outflow through jugular and spinal veins. Thus, ophthalmodynamometry pressure results depend on the same anatomical substrates that have been postulated for CCSVI mechanisms in MS. Technical details have been described previously.

Intracranial venous pressure is normal in patients with MS

Εξετάστηκαν είκοσι εννέα ασθενείς με σκλήρυνση, είκοσι οκτώ υγιείς, και δεκαεννέα ασθενείς με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση λόγω άλλων παθολογιών.  Τα αποτελέσματα αποτυπώνονται ως εξής:

There was no VOP difference between MS patients (15.1 ± 2.1 cmHg) and healthy controls (15.5 ±3 cmHg). The group with pathological ICP had a significantly elevated VOP of 28.8 ± 7.7 cmHg (ANOVA, p < 0,001; Figure 1).

Figure 1.

Figure 1.

Mean group intraocular venous pressures (VOP, given in cm Hg; ctrl. = control subjects, MS = multiple sclerosis subjects, ICP = intracranial pressure pathology subjects).

VOP was not correlated with age in the control and MS groups (r = 0.051, p = 0.7) nor with EDSS in the MS group (r = 0.089, p = 0.65).

Στη φλεβική υπόθεση της MS, η αυξημένη ενδοκρανιακή φλεβική πίεση είναι σχεδόν προϋπόθεση για τη ρήξη του αιματεγκεφαλικού φραγμού.  Φαίνεται, λοιπόν, πως το φαινόμενο αυτό θα ήταν βασικό χαρακτηριστικό της MS.  Και μάλλον είναι.  Αλλά εδώ δεν απεικονίζεται.  Αν ούτε οι εκάστοτε υπέρηχοι, ούτε η οφθαλμοδυναμομετρία δύνανται να απεικονίσουν τις συνθήκες εκείνες που οδηγούν σε αυξημένη ενδοκρανιακή φλεβική πίεση, πρέπει να στραφούμε προς μία υπόθεση: να αναζητήσουμε μία διαγνωστική μέθοδο του CCSVI που θα αξιολογεί τη ροή όχι αποκλειστικά σε συνθήκες ηρεμίας, και αυτό γιατί υποθέτω πως το CCSVI δεν υφίσταται μόνιμα ως πρόβλημα ροής, αλλά εκδηλώνεται όταν υπάρχουν αυξημένες απαιτήσεις.  Ο υπέρηχος εξετάζει τον ασθενή σε συνθήκες ηρεμίας.  Πόση παλινδρόμηση ή ενδοκρανιακή πίεση θα κατέγραφε ένα μηχάνημα που θα μπορούσε να αξιολογήσει τη ροή σε έναν ασθενή με αυξημένους καρδιακούς παλμούς;  Η υπόθεση που κάνω είναι πως αυξημένοι παλμοί σημαίνουν και αυξημένη παλινδρόμηση, όπως για παράδειγμα συμβαίνει με συνθήκες στρες, που φαίνονται να επιδεινώνουν τα συμπτώματα της σκλήρυνσης.  Αν θυμηθώ, δύο ποστ νωρίτερα, την πρόταση του Dr. Schelling πως η MS χαρακτηρίζεται από “διαλειμματικές απότομες αυξήσεις της φλεβικής επιστροφής αίματος”, μπορώ μόνο να συμπεράνω πως το CCSVI έχει παροδικό καταστροφικό χαρακτήρα, εξαρτώμενο από συνθήκες που ευνοούν την παλινδρόμηση μεγάλου όγκου αίματος.  Το επίθετο “μεγάλου” πρέπει να τονισθεί, καθώς χαρακτηρίζει την παλινδρόμηση του CCSVI, τη σχετική με πολλαπλές και όχι μεμονωμένες στενώσεις.

Σελίδα 1 από 3123