Author Archives: mortal_engine - Page 2

Τα “καυτά” μικρόγλοια

Αγγλιστί, hot microglia. Λέγονται ακόμα ενεργοποιημένα μικρόγλοια (activated microglia) ή, όταν μαζεύονται σε μικρές ομάδες, μικρογλοιακοί κόνδυλοι (microglial nodules). Πρόκειται για κύτταρα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος που κατοικοεδρεύουν εντός του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος και, στην ανίχνευση της παραμικρής βλάβης, αρχίζουν να παράγουν ουσίες σχετικές με την επιδιόρθωσή της. Ενίοτε μεταμορφώνονται σε μακροφάγα ή, αν οι δυνάμεις τους δεν αρκούν, καλούν για ενισχύσεις τα ανοσοκύτταρα του αίματος. Ως εκ τούτου, η παρουσία τους δεν είναι αποκλειστικό γνώρισμα της ΠΣ, αλλά και άλλων παθήσεων. Στην ΠΣ, όμως, θεωρούνται ως το πρόδρομο στάδιο των εστιών. Λέει επί τούτου το παρακάτω άρθρο από το 2013:

Microglial nodules in early multiple sclerosis white matter are associated with degenerating axons

Οι μικρογλοιακοί κόνδυλοι στη λευκή ουσία της πρώιμης ΠΣ σχετίζονται με άξονες σε φάση εκφυλισμού

“Microglial nodules in the normal-appearing white matter have been suggested as the earliest stage(s) of multiple sclerosis (MS) lesion formation. Such nodules are characterized by an absence of leukocyte infiltration, astrogliosis or demyelination, and may develop into active demyelinating MS lesions.”

Οι μικρογλοιακοί κόνδυλοι στη φαινομενικά υγιή λευκή ουσία έχουν προταθεί ως τα πιο πρώιμα στάδια του σχηματισμού των εστιών της ΠΣ. Τέτοιοι κόνδυλοι χαρακτηρίζονται από απουσία λευκοκυττάρων του αίματος, αστρογλοίωσης ή απομυελίνωσης, και ίσως αναπτυχθούν σε ενεργές απομυελινωτικές εστίες της ΠΣ.

Οι ερευνητές μελέτησαν δείγματα εγκεφάλου από νεκροψίες και βιοψίες ατόμων με ΠΣ, εγκεφαλικό, τραύματα στο ΚΝΣ, επιληψία καθώς και με απουσία νευρολογικής βλάβης. Βρήκαν λοιπόν ότι τέτοιου είδους μικρογλοιακοί κόνδυλοι εντοπίστηκαν σχεδόν σε όλους τους ασθενείς από τις τρεις πρώτες ομάδες.

Παρατήρηση: Τα μικρόγλοια των ασθενών με ΠΣ είναι ενεργοποιημένα όπως και αυτά των ασθενών με εγκεφαλικό ή τραύμα στο ΚΝΣ. Όμως, ούτε το εγκεφαλικό, ούτε τα τραύματα στο κεφάλι είναι αυτοάνοσα…

Στα δείγματα που μελετήθηκαν εντοπίστηκαν συνολικά 48 μικρογλοιακοί κόνδυλοι αποτελούμενοι από 4 έως 18 μεμονωμένα κύτταρα ο καθένας, με μέση τιμή 9 κύτταρα ανά κόνδυλο. Φανταστείτε λοιπόν τα μικρόγλοια σαν μικρά αποσπάσματα ελέγχου και εντοπισμού βλάβης εντός του ΚΝΣ με σχετικά μεγάλη ελευθερία κινήσεων. Παρατηρήθηκε λοιπόν μια άμεση χωρική συσχέτιση μεταξύ των μικρογλοιακών κόνδυλων και νευραξόνων σε κατάσταση αποδόμησης. Τα μικρόγλοια βρίσκονταν στο προσκέφαλο των πληγωμένων ή ετοιμοθάνατων νευραξόνων παράγοντας ένα μείγμα ουσιών που ήταν και υπέρ και κατά της φλεγμονής.

Οι συγγραφείς καταλήγουν ότι οι συγκεκριμένοι κόνδυλοι δεν αποτελούν εστίες εν τη γεννέσει, αλλά αντίδραση σε πληγωμένους άξονες που διέρχονται σε κάποιο άλλο σημείο του μήκους του από μια ή περισσότερες εστίες. Ποιό είναι λοιπόν το συμπέρασμα και γιατί τα λέμε όλα αυτά;

Μπροστά στην κατάρρευση της παραδοσιακής ιδέας για αιματολογικής προέλευσης αυτοάνοση αντίδραση στη μυελίνη, κάποιοι ευφάνταστοι ανοσολόγοι και νευρολόγοι πρότειναν τα μικρόγλοια ως αρχικές αιτίες της αυτοάνοσης αντίδρασης που λαμβάνει χώρα μόνο εντός του ΚΝΣ. Αν όμως δεχτούμε την άποψή τους και ταυτόχρονα δεχτούμε και την παραπάνω έρευνα τότε πρέπει να καταλήξουμε σε δύο συμπεράσματα που αλληλοαναιρούνται:

α) Τα μικρόγλοια συμπεριφέρονται αυτοάνοσα και σηματοδοτούν τη μυελίνη ως στόχο στα σημεία του εγκεφάλου όπου θα αναπτυχθούν εστίες.

β) Τα μικρόγλοια συμπεριφέρονται φυσιολογικά σε σημεία όπου εντοπίζουν πληγωμένους νευράξονες εν απουσία απομυελίνωσης.

Δηλαδή, σε κάποια σημεία του ΚΝΣ τα μικρόγλοια είναι “κακά” και σε κάποια άλλα του ίδιου ΚΝΣ είναι “καλά”. Αν εσάς σας ικανοποιεί αυτό, εγώ πάω να κάνω τούμπες με τον Occam.

Ο Prineas ξαναχτυπά…

Εδώ στην Ελλάδα, ίσως και αλλού, είναι ακόμα πολύ δημοφιλής ανάμεσα στους νευρολόγους η εκπαιδευτική σύγκριση του νευράξονα με το μονωμένο ηλεκτρικό καλώδιο. Για να καταλάβει ο ασθενής τι του συμβαίνει, ο θεράπων ιατρός κατέρχεται στο επίπεδό του και του εξηγεί με απλά λόγια ότι οι νευράξονες έχουν γύρω τους μυελίνη, όπως τα καλώδια έχουν το πλαστικό περίβλημα. Όμως, το κακό ανοσοποιητικό, για δικούς του λόγους, αρχίζει να μασουλάει το περίβλημα-μυελίνη κι έτσι η αγωγιμότητα του αγωγού-νευράξονα μειώνεται και το ρεύμα-νευρικός παλμός αργεί να φτάσει στους μύες. Σκοπός δε της ανοσοτροποποιητικής αγωγής είναι να μειώσει την όρεξη του ανοσοποιητικού συστήματος για μυελίνη.

Η παραπάνω αναλογία είναι τόσο πετυχημένη που αναπαράγεται εξαντλητικά σε βαθμό κορεσμού και ναυτίας από περιοδικά, άρθρα και τηλεπτικές εκπομπές. Όλοι αισθάνονται πολύ ικανοποιημένοι που περιγράφουν με απλά λόγια την καταστροφή της μυελίνης από την επέλαση των Τ και Β λεμφο-Ούνων. Σαν επιστέγασμα, πέφτει κι ένα βίντεο-animation που αναπαριστά γλαφυρά και πολύχρωμα τη διαδικασία καταστροφής, συχνά φτιαγμένο για να περιγράψει τον υποτιθέμενο τρόπο δράσης ενός φαρμάκου. Η παρομοίωση είναι τόσο εντυπωσιακή που κανείς δεν επιμένει να καταλάβει πώς και γιατί το σύστημα που είναι κατεξοχήν επιφορτισμένο με την προστασία του σώματος καταλήγει να το καταστρέφει. “Σύνθετη αλληλεπίδραση γενετικών, περιβαλλοντικών και άλλων παραγόντων” λέει ο θεράπων και κρύβει το θέμα επιμελώς κάτω από το χαλί.

Και να σου πάλι τούτος εδώ ο Prineas που τα τελευταία τριάντα χρόνια όλο και αποδομεί τις κρατούσες απόψεις για την αυτοανοσία, παρότι κι ο ίδιος είναι βαθιά βουτηγμένος μέσα στην επιστημονική παράδοση της εποχής του:

Πολλαπλή Σκλήρυνση: Αυτοαντισώματα εναντίον του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) μέσα στο αίμα

Μάλλον συγκρατημένος ο τίτλος της εργασίας, το πλήρες κείμενο της οποίας είναι διαθέσιμο δωρεάν. Τι λέει εκεί μέσα ο βραβευμένος, πλην αιρετικός δόκτωρ; Ορίστε το συμπέρασμα:

“Serum anti-CNS autoantibodies of diverse specificities are common in MS patients. The same anti-CNS autoantibodies are not uncommon in patients with other neurological diseases. The findings provide no support for the proposition that myelin breakdown in MS is caused by exposure of intact myelin sheaths or oligodendrocytes to a pathogenic serum anti-myelin or anti-oligodendrocyte autoantibody.”

Δηλαδή, “στο αίμα των ασθενών με ΠΣ είναι συνηθισμένο εύρημα τα αυτοαντισώματα εναντίον μιας ποικιλίας ουσιών του ΚΝΣ. Τα ίδια αυτοαντισώματα δεν είναι σπάνια σε ασθενείς με άλλες νευρολογικές ασθένειες. Τα ευρήματα δεν στηρίζουν την πρόταση ότι η καταστροφή της μυελίνης στην ΠΣ οφείλεται στην έκθεση άθικτης μυελίνης ή ολιγοδεντροκυττάρων σε παθογόνο αυτοαντίσωμα εναντίον της μυελίνης ή ολιγοδεντροκυττάρων που κυκλοφορεί στο αίμα“.

Επομένως, δεν υπάρχει αυτοάνοση αντίδραση εναντίον υγιούς μυελίνης, η μυελίνη δεν καταστρέφεται πρωταρχικά από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Με πιο απλά λόγια, η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος είναι μια καθόλα φυσιολογική αντίδραση. Το εύρημα αυτό της εργασίας, προϊόν αιματολογικών εξετάσεων, ενισχύει αντίστοιχα ευρήματα του ίδιου συγγραφέα από το 2009, όταν μελέτησε δείγματα από εγκεφάλους ασθενών:

Distribution of Inflammatory Cells in Newly Forming Lesions

Τότε, ο Prineas έλεγε:

“Thus, myelin phagocytosis in MS appears to be an innate immune response directed at degenerate myelin, similar to that seen in traumatic and ischemic lesions where a rapid influx of monocytes and transformation of ramified microglia result in rapid removal of degenerate tissue”

Συνεπώς, η φαγοκύτωση  της μυελίνης στην ΠΣ φαίνεται να είναι μια εγγενής ανοσολογική αντίδραση εναντίον κατεστραμμένης μυελίνης όμοια με αυτήν που παρατηρείται σε τραυματικές και ισχαιμικές εστίες όπου η γρήγορη εισροή μονοκυττάρων και η μεταμόρφωση ενεργοποιημένων μικρόγλοιων οδηγούν σε ταχεία απομάκρυνση κατεστραμμένου ιστού.

Άντε τώρα να αλλάξεις τόσα βιντεάκια στο Γιουτούμπ να συμβαδίζουν με τα νέα ευρήματα. Άντε κιόλας να επιμορφώσεις και τους νευρολόγους να πάψουν το παραμυθάκι με το κακό ανοσοποιητικό που τρυπώνει από τις φλέβες και τρώει τη μυελίνη. Πάντως, άμα ο δικός σας νευρολόγος το ξαναπεί, δώστε του τις παραπάνω εργασίες να διαβάσει.

Βέβαια, κάποιοι άλλοι του εξωτερικού έχουν την απάντηση έτοιμη. Το ξέρουμε, θα πουν, ότι η ΠΣ δεν είναι αυτοάνοση με την παραδοσιακή έννοια. Παθογόνα αυτοαντισώματα δεν υπάρχουν στο αίμα απλούστατα γιατί παράγονται μέσα στο ΚΝΣ από τα μόνιμα εγκατεστημένα εκεί στρατιωτάκια του ανοσοποιητικού, τα μικρόγλοια. Αυτά είναι που με έναν άγνωστο ακόμα τρόπο (εννοείται!) παρουσιάζουν στους συναδέλφους τους του αίματος (Τ και Β λεμφοκύτταρα) τις ουσίες του ΚΝΣ ως εχθρικές. Γιατί όμως το κάνουν αυτό, πώς φλεγμένουν τις φλέβες και ανοίγουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, απάντηση δεν έχουν. Κάπου εκεί χώνουν τον ιό Epstein-Barr για να πασαλείψουν μια εξήγηση που όμως θέτει περισσότερα ερωτήματα. Ο Occam θα τραβούσε τα μαλλιά του.

Για τα μικρόγλοια, τα “καυτά” μικρόγλοια, σε επόμενο άρθρο. Και γι’ αυτά έχει πει ο Prineas…

Κι όμως κυλάει αργά

Θυμάστε τον Dr. Menish Mehta; Είναι ο αγγειοχειρουργός από το Albany της πολιτείας της Νέας Υόρκης που οικειοθελώς σταμάτησε την έρευνά του για το CCSVI μετά την παρατήρηση του FDA ότι δεν είχε την απαιτούμενη άδεια για χρήση μπαλονιών και στεντ στις επεμβάσεις του.

Στο πρόσφατο ετήσιο συνέδριο αγγειοχειρουργών (2012 Vascular Annual Meeting) ο Dr. Mehta παρουσίασε τα αποτελέσματα μιας μικρής αλλά πολύ ενδιαφέρουσας έρευνας που στόχο είχε να δείξει ότι οι βελτιώσεις αποκατάστασης του CCSVI είναι και αντικειμενικά παρατηρήσιμες:

Ο αιμοδυναμικός αντίκτυπος της αγγειοπλαστικής σε ασθενείς με CCSVI

Μελετήθηκαν με επεμβατική αγγειογραφία 50 έσω σφαγίτιδες ασθενών με Σκλήρυνση κατά Πλάκας και CCSVI και 12 έσω σφαγίτιδες υγιών εθελοντών. Σε όλους μετρήθηκαν δύο αιμοδυναμικά χρονικά μεγέθη:

α. TOF (Time Of Flight): Ο χρόνος που χρειάζεται το σκιαγραφικό υγρό για να διατρέξει την απόσταση από το μέσο της έσω σφαγίτιδας φλέβας μέχρι την άνω κοίλη φλέβα.

β. PVET (Primary Venous Emtying Time): Ο χρόνος που απαιτείται για να φύγει από την έσω σφαγίτιδα περισσότερο από το 50% του όγκου αίματος που έχει τη χρονική στιγμή έναρξης της μέτρησης.

Οι 50 φλέβες των ασθενών με ΣΚΠ-CCSVI που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική εμφάνιζαν στενώση μεγαλύτερη από 70%. Επιτυχημένες θεωρήθηκαν οι επεμβάσεις που μείωσαν τη στένωση σε λιγότερο από το 20%. Αυτό συνέβη στο 78% των περιπτώσεων (44/50). Οι χρόνοι TOF και PVET μετρήθηκαν σε όλους τους ασθενείς πριν και μετά την αγγειοπλαστική και έπειτα συγκρίθηκαν με τους αντίστοιχους χρόνους των υγιών. Τα εντυπωσιακά αποτελέσματα φαίνονται στον παρακάτω πίνακα:

Ασθενείς με ΣΚΠ-CCSVI

Υγιείς χωρίς ΣΚΠ

Πριν την αγγειοπλαστική

Μετά την αγγειοπλαστική

Μέση τιμή TOF (sec)

5.28

2.45

2.33

Τυπική απόκλιση TOF

2.52

0.79

0.42

Μέση τιμή PVET (sec)

12.45

6.44

6.10

Τυπική απόκλιση PVET

10

2.05

0.58

Παρατηρήστε ότι και οι δύο χρόνοι TOF και PVET μειώθηκαν στο μισό και έφτασαν πολύ κοντά σε αυτούς των υγιών. Ιδιαίτερη σημασία έχει και η μείωση στις τυπικές αποκλίσεις των μέσων τιμών (τυπική απόκλιση είναι η διαφορά προς τα πάνω ή προς τα κάτω που μπορεί να έχει ο χρόνος ενός συγκεριμένου ατόμου από τη μέση τιμή της ομάδας). Η παρατηρούμενη μείωση και στις τυπικές αποκλίσεις, σε συνδυασμό με το γεγονός ότι είναι πολύ μικρότερες στους υγιείς σε σχέση με τους ασθενείς προ-αγγειοπλαστικής είναι ένα δυνατό επιχείρημα εναντίον όσων λένε ότι οι στενώσεις είναι παραλλαγές του φυσιολογικού.

Επομένως, οι ασθενείς που μιλούν για βελτιώσεις και χλευάζονται ως θύματα του φαινομένου placebo έχουν τώρα ένα δυνατό χαρτί για να στηρίξουν τα λεγόμενά τους. Οι επαγγελματίες της ΣΚΠ από την άλλη, μάλλον θα περιμένουν τη Γη να σταματήσει για να πουν “τελικά γύριζε”.

 

“Καμία σχέση”

Ανακοινώθηκαν προχθές στον Καναδά τα αποτελέσματα μιας παρατηρητικής έρευνας για την επίδραση της αποκατάστασης του CCSVI πάνω στη Σκλήρυνση κατά πλάκας. Την έρευνα χρηματοδότησε το υπουργείο υγείας της περιφέρειας Newfoundland Labrador, και βασικός ερευνητής ήταν ο Dr. William Pryse-Phillips, ομότιμος καθηγητής Ιατρικής (Νευρολογίας) στο Πανεπιστήμιο Memorial. Στον παρακάτω σύνδεσμο είναι το δελτίου τύπου και το βίντεο της ανακοίνωσης:

Multiple Sclerosis Observational Study Results Announced

Τώρα θα υποθέσετε ότι οι ερευνητές έκαναν την επέμβαση σε κάποιους ασθενείς με Σκλήρυνση κατά πλάκας και μετά παρατήρησαν την πορεία της υγείας τους. Και όπως προϊδεάζει ο τίτλος του άρθρου, μάλλον δεν βρήκαν καμία βελτίωση.

Αμ δε.

Τί έγινε στην πραγματικότητα; Συγκέντρωσαν 30 ασθενείς που είχαν αποφασίσει να ταξιδέψουν στο εξωτερικό με δικά τους έξοδα (γιατί στον Καναδά απαγορεύονται οι επεμβάσεις αυτές σε ασθενείς με Σκλήρυνση κατά πλάκας, αλλά επιτέπονται για όλους τους υπόλοιπους), πρόσθεσαν άλλους 10 που δεν έκαναν την επέμβαση για “τύφλωση” του διαγνώστη και κάλεσαν τον Dr. William Pryse-Phillips να εκτιμήσει τη νευρολογική τους κατάσταση σε πέντε χρονικά σημεία: πριν την επέμβαση, στον ένα μήνα, στο τρίμηνο, στο εξάμηνο και στο δωδεκάμηνο. Ο γιατρός εκτίμησε τον βαθμό αναπηρίας στην κλίμακα EDSS, μελέτησε τα ερωτηματολόγια που δόθηκαν στους ασθενείς για την υποκειμενική εκτίμηση της κατάστασής τους και εξέτασε τις μαγνητικές στο δωδεκάμηνο. Σκοπός του ήταν να δει εάν η επέμβαση επιφέρει κάποια βελτίωση στις νοητικές και κινητικές ικανότητες των ασθενών.

Όπως υποπτεύεστε, δεν εντόπισε καμιά θετική επίδραση πλην των υποκειμενικών αναφορών των ίδιων των ασθενών, που όμως έφθιναν στον χρόνο και διαμορφώθηκαν μόνο στο 15% στο δωδεκάμηνο. Την επίδραση αυτή ο γιατρός την απέδωσε στο φαινόμενο placebo και κατέληξε: “Είμαι απογοητευμένος. Ήλπιζα. Δεν μπορώ να προτείνω αυτή τη θεραπεία στη βάση αυτών των αποτελεσμάτων.”

Ωραία όλα αυτά, αλλά… μήπως λείπει κάτι; Για σκεφτείτε λίγο. Κάντε στην άκρη αυτό που μας λέει το δελτίο τύπου και η συνέντευξη στο βίντεο και προσπαθήστε να εντοπίσετε τί ΔΕΝ μας λέει.

Για να δούμε. Είναι αξιοπερίεργο, αλλά πουθενά δεν αναφέρεται σε ποια κατάσταση ήταν οι 40 ασθενείς. Είχαν Σκλήρυνση με εξάρσεις-υφέσεις; Δευτεροπαθώς ή πρωτοπαθώς προϊούσα; Τί είχανε και ποιος ήταν ο αρχικός βαθμός της αναπηρίας τους; Σιωπή. Είναι όμως γνωστό ότι οι εγκατεστημένες νευρολογικές βλάβες που οφείλονται σε νευροεκφυλισμό δεν αποκαθίστανται ποτέ, κατά τον ίδιο τρόπο που μικρές ή μεγάλες αναπηρίες μένουν σε θύματα τροχαίων.

Δεύτερον και κυριότερο, δεν γίνεται καμία αναφορά ούτε για τη χώρα όπου έγιναν οι επεμβάσεις, ούτε και για τις λεπτομέρειες αυτών. Εδώ και δύο χρόνια οι επεμβατικοί ακτινολόγοι που ασχολούνται διεθνώς με την αποκατάσταση του CCSVI προσπαθούν να συγκεράσουν τις διαφορετικές τους τεχνικές χώρις ακόμα να έχουν επιτύχει κάποια συμφωνία. Αυτό στο οποίο φαίνεται να συμφωνούν είναι ότι τα φλεβικά προβλήματα είναι συνήθως στις βαλβίδες, ότι τα στεντ πρέπει να χρησιμοποιούνται με φειδώ και ότι το IVUS αποκαλύπτει περισσότερες ανωμαλίες από την απλή φλεβογραφία με σκιαγραφικό. Πόσα από αυτά όμως ελήφθησαν υπόψη πριν ένα-ενάμισι χρόνο; Εδώ δεν ξέρουμε καν ποιοι έκαναν τις επεμβάσεις. Μπορεί να χρησιμοποιήθηκαν και εντελώς διαφορετικές τεχνικές. Πώς μπορούμε να τις βάλουμε στο ίδιο σακούλι; Το λάθος που έκαναν οι εδώ ερευνητές, και το οποίο διατρέχει κρυμμένο την επιχειρηματολογία εναντίον του CCSVI, είναι ότι δεν υπάρχει κάποιος καθολικά αποδεκτός και αποτελεσματικός τρόπος για την αντιμετώπισή του, όπως υπάρχει, για παράδειγμα, για την αφαίρεση της σκωληκοειδούς απόφυσης. Ναι, έκανε κάποιος την επέμβαση αποκατάστασης. Τί έκανε όμως στην πραγματικότητα; Υπάρχει πουθενά γραμμένο πώς γίνεται αυτό αποτελεσματικά; Όχι. Είναι έρευνα σε εξέλιξη.

Παρόλαυτα, οι ερευνητές έτρεξαν να παρουσιάσουν τα αποτελέσματά τους σε συνέντευξη τύπου. Ποιός ξέρει πότε θα δημοσιευθούν σε μορφή εργασίας να μάθουμε και εμείς τις “λεπτομέρειες”. Μέχρι τότε όμως, η αρνητική εντύπωση δημιουργήθηκε και προστέθηκε ένα ακόμα εμπόδιο στον μακρύ ανήφορο των ασθενών.

Το Fampyra στο μικροσκόπιο

Τι είναι επιτέλους το Fampyra που τόσος λόγος γίνεται τελευταία; Είναι εκείνο το φάρμακο του οποίου η διαφήμιση δεν απεικονίζει κάποιον ασθενή, αλλά μόνο τα παπούτσια του που “ανυπομονούν να βγουν για βόλτα” (Ανάλυσέ το: A pocket full of lies)

To Fampyra λοιπόν (dalfampridine η ενεργός ουσία) είναι ένα χάπι που αποδεσμεύει αργά την ουσία 4-αμινοπυριδίνη και λαμβάνεται δύο φορές τη μέρα. Η 4-αμινοπυριδίνη χρησιμοποιείται ως “απωθητικό” πτηνών και σε μεγαλύτερες δόσεις ως φόλα πτηνών. Η δράση του είναι σχετικά απλή: ενισχύει την ένταση και τη διάρκεια των σημάτων που διέρχονται μέσα από τους νευράξονες. Σε μικρές δόσεις προκαλεί υπερδιέργεση στα προσβεβλημένα πουλιά και τα οδηγεί σε μια παλαβή συμπεριφορά με κρώξίματα και φτερουγίσματα που πανικοβάλει τα υπόλοιπα και τα διώχνει. Σε μεγαλύτερες δόσεις η υπερδιέγερση γίνεται επιληπτική κρίση και οδηγεί τα πουλιά στο θάνατο.

(Να και ένα φάρμακο που δεν έχει προϊστορία στα ποντίκια)

Στους ανθρώπους δοκιμάστηκε αρχικά σε ασθενείς με κακώσεις σπονδυλικής στήλης (Randomized double-blind crossover trial of fampridine-SR (sustained release 4-aminopyridine) in patients with incomplete spinal cord injury.). Σε αυτήν την έρευνα παρατηρήθηκε μια μικρή θετική επίδραση της ουσίας στην αισθητηριακή και την κινητική λειτουργία:

Sensory scores (p1 < 0.01), including both pin prick (p1 = 0.059) and light touch (p1 = 0.058), and motor scores (adjusted to reflect only paretic segments) (p1 < 0.01) all yielded evidence of benefit of fampridine-SR over placebo.

Οι συγγραφείς κατέληγαν στο συμπέρασμα ότι το φράξιμο των καναλιών Καλίου στου νευράξονες (αυτός είναι ο τρόπος δράσης της 4-αμινοπυριδίνης) αυξάνει την αγωγιμότητα των απομυελινωμένων αξόνων και ενισχύει τη μετάδοση στους υγιείς νευράξονες. Με δυο λόγια, αναγκάζει όλους τους νευράξονες να υπερλειτουργούν:

Potassium channel blockade enhances axonal conduction across demyelinated internodes and enhances neuroneuronal and neuromuscular transmission in preserved axons.

Κάποια στιγμή, κάποιοι σκέφτηκαν να το δοκιμάσουν και σε ασθενείς με ΠΣ. Τότε, για κάποιο λόγο, αποφασίστηκε να ερευνηθεί περισσότερο η επίδραση της ουσίας στην κίνηση και όχι στην αίσθηση. Υποπτεύομαι ότι ο λόγος δεν ήταν κυρίως επιστημονικός, αλλά εμπορικός: η ΠΣ προβάλλεται πάντα ως μια ασθένεια που προκαλεί κινητικές αναπηρίες. Είναι η απώλεια της ικανότητας βάδισης που κάνει στα μάτια των πολλών την ΠΣ ασθένεια-ταμπού. Είναι ο περιορισμός της κινητικής ανεξαρτησίας που τελικά συγκλονίζει τον ασθενή και συγκινεί το περιβάλλον του. Σας τα έχει εξηγήσει η Neutralis δαρβινικά. Έτσι ξεκίνησαν οι προκαταρκτικές έρευνες γύρω από την ταχύτητα βάδισης. Το απαύγασμα της προσπάθειας αυτής, που οδήγησε και στην αδειοδότηση του φαρμάκου, ήταν η παρακάτω έρευνα:

Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial

Επιλέχθηκαν 301 ασθενείς με ΠΣ που κατάφεραν δύο φορές να περπατήσουν 7.62 μέτρα (25 πόδια) σε μέσο χρόνο από 8 έως 45 δευτερόλεπτα. Οι 229 έλαβαν Fampyra για 14 βδομάδες και οι υπόλοιποι 72 πήραν placebo. Στο τέλος των 14 εβδομάδων έμειναν 224 στην πρώτη ομάδα, από τους οποίους οι 78 ανταποκρίθηκαν στο φάρμακο (35%). Από τη δεύτερη ομάδα, 6 στους 72 ανταποκρίθηκαν στο placebo (8%).

Τί ήταν όμως αυτή η ανταπόκριση; Ήταν μια αύξηση της ταχύτητας βάδισης σε σχέση με την αρχικά μετρημένη ταχύτητα πριν την έναρξη των 14 εβδομάδων. Η μέση τιμή της τελευταίας ήταν 64 εκατοστά/δευτερόλεπτα και αντιστοιχούσε σε μέσο χρόνο 11,9 δευτερόλεπτα για τα 7.62 μέτρα . Στην ομάδα του Fampyra, η μέση αύξηση στην ταχύτητα βάδισης ήταν 25.2% ή 15,5 εκατοστά/δευτερόλεπτα (ελάχιστη 12,5 εκατοστά/δευτερόλεπτα, μέγιστη 18.6 εκατοστά/δευτερόλεπτα). Με άλλα λόγια, το 35% των ασθενών που έλαβαν Fampyra περπάτησαν τα 7.62 μέτρα σε 9.6 δευτερόλεπτα κατά μέσο όρο, ή 2,3 δευτερόλεπτα γρηγορότερα. Η βελτίωση αυτή παρατηρήθηκε για όλο το διάστημα των 14 εβδομάδων. Όμως, μετά το τέλος της έρευνας και για ένα διάστημα παρακολούθησης 4 εβδομάδων, ο μέσος χρόνος όλων των ασθενών που έλαβαν Fampyra, είτε ανταποκρίθηκαν, είτε όχι, ήταν χειρότερος από τον αρχικό, ενώ ο μέσος χρόνος αυτών που πήραν placebo εξακολούθησε να είναι καλύτερος από τον αρχικό (figure 3, στην ανωτέρα εργασία).

Ως προς τις παρενέργειες, οι συχνότερες που εμφανίστηκαν ήταν πτώσεις, ουρολοιμώξεις, ζάλη, αυπνία, κόπωση, ναυτία, αναπνευστικές λοιμώξεις, πόνος στην πλάτη, ανισορροπία και πονοκέφαλοι. Συνολικά, το 7% όσων πήραν Fampyra είχαν σοβαρές παρενέργειες και κανένας απ’ όσους πήραν placebo.

Αυτά για την εργασία. Το ζήτημα όμως του Fampyra φαίνεται να ξεκινάει μετά το τέλος της λήψης του. Υπενθυμίζω ότι ο μηχανισμός δράσης του έχει να κάνει με την υπερλειτουργία όλων των νευραξόνων, καταπονημένων και μη. Υπάρχει λοιπόν διάχυτη η επιφύλαξη ότι αυτός ο τρόπος δράσης είναι μάλλον επιβαρυντικός για την ίδια την εξέλιξη της ΠΣ. Ο λόγος είναι ότι η υπερλειτουργία των απομυελινωμένων αξόνων μειώνει τη διάρκεια ζωής τους και οδηγεί γρηγορότερα στον νευροεκφυλισμό. Αυτό δεν έχει ακόμα αποδειχθεί στην πράξη, αλλά είναι λογική συνέπεια του μηχανισμού δράσης και της παθολογίας της ΠΣ. Ένας από τους νευρολόγους που κρούουν τον κώδωνα του κινδύνου είναι ο Gavin Giovannoni, υπέρμαχος της ιογενούς προέλευσης της ΠΣ, της πρώιμης επιθετικής φαρμακευτικής αντιμετώπισης με ισχυρά ανοσοκατασταλτικά τύπου Alemtuzumab, και βασικός ερευνητής του Cladribine που απέτυχε να βγει στη διεθνή αγορά. Ιδού τα ακριβή του λόγια:

Concerns on Fampridine

Aminopyridines will almost certainly increase the energy requirements of damaged, vulnerable, demyelinated axons as they will require more energy for repolarization the process by which they get ready to transmit another electrical signal. There is now good evidence that increasing the energy requirements of axons may result in further axonal injury and loss.

Οι αμινοπυριδίνες σχεδόν σίγουρα θα αυξήσουν τις ενεργειακές απαιτήσεις των κατεστραμμένων, ευάλωτων, απομυελινωμένων αξόνων καθώς θα απαιτούν περισσότερη ενέργεια για την επαναπόλωση, τη διαδικασία με την οποία ετοιμάζονται να στείλουν ένα νέο σήμα. Υπάρχουν ικανές ενδείξεις ότι η αύξηση των ενεργειακών απαιτήσεων μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω βλάβη και απώλεια αξόνων.

και

For these reasons I am wary about the long-term use of Fampridine in MS-related motor fatigue. I am worried that Fampridine may speed up the rate of disability progression. I stand to be proved incorrect on this; we will only find this out by doing clinical trials and following up patients with progressive MS on these medications for long periods of time using standardised methods.

Για αυτούς τους λόγους επιφυλάσσομαι για τη μακρόχρονη χρήση του Fampridine στη δυσκινησία της ΠΣ. Ανησυχώ ότι το Fampridine ίσως επιταχύνει το ρυθμό εξέλιξης της αναπηρίας. Ίσως και να κάνω λάθος. Θα μάθουμε μόνο αν κάνουμε κλινικές μελέτες και παρακολουθούμε ασθενείς με προοδευτική ΠΣ σε αυτά τα φάρμακα για μεγάλα χρονικά διαστήματα και με τυποποιημένες μεθόδους.

Σελίδα 2 από 612345...Τελευταία »